Inhibiteur IDH1 AB-218 chez les patients atteints de cholangiocarcinome mutant IDH1 avancé et d'autres tumeurs solides

Critère d'intégration:

1. Doit être âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
2. Doit avoir des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques qui ont récidivé ou progressé après un traitement avec au moins 1 traitement systémique antérieur, ou qui n'ont pas répondu à un traitement systémique antérieur ; ou le patient est inapte à toute chimiothérapie intensive en première intention.
3. Doit avoir une mutation IDH1 confirmée histologiquement par le test d'une tumeur primaire ou métastatique avant le premier traitement à l'étude. Les patients doivent avoir une biopsie de tumeur primaire archivée ou des échantillons chirurgicaux, ou des biopsies de récidive de métastases pour la confirmation de la mutation IDH1 et le statut d'autres mutations génétiques simultanées. Les patients doivent fournir des lames de tissu fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) sans coloration, qui sont expédiées au laboratoire désigné. La mutation IDH1 doit être déterminée par un test validé effectué dans des laboratoires cliniques certifiés CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)/accrédités par le College of American Pathologists (CAP) ou localement équivalents. Les patients dont les tumeurs n'ont pas été testées pour la mutation IDH1 doivent être acceptés par l'ICF de présélection pour permettre la collecte de tissus tumoraux et les tests au laboratoire central qualifié désigné. Ces patients ne peuvent être admis à l'étude avec l'ICF complet que s'ils présentent une mutation IDH1 documentée.
4. Doit avoir une ou des lésions mesurables selon les critères RECIST v1.1.
5. Les patients atteints d'une infection chronique par le VHC peuvent être recrutés si ≥ 4 semaines entre l'obtention d'une réponse virale soutenue et le début du médicament à l'étude. La thérapie antivirale est autorisée pendant la période de traitement de l'étude.
6. Les patients atteints d'une infection chronique par le VHB peuvent s'inscrire à l'étude si l'ADN du VHB est < 1 000 copies/mL avant le début du traitement à l'étude. La thérapie antivirale est autorisée pendant la période de traitement de l'étude.
7. Doit avoir une espérance de vie ≥ 3 mois.
8. Doit avoir un score d'état de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Doit avoir un score hépatique de classe A de Child-Pugh dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

10. Doit avoir des fonctions organiques adéquates telles que définies ci-dessous :

    Nombre absolu de neutrophiles (ANC)≥ 1,5 x 109/L, hémoglobine≥ 80 g/L Clairance de la créatinine* (formule de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min Bilirubine totale≤ 2 x LSN, ≤ 3 x LSN, pour les participants atteints syndrome AST et ALT ≤ 5 x LSN, albumine ≥ 30 g/L, INR ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant, l'aPTT doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

11. Drainage biliaire adéquat, sans signe d'infection en cours (les patients sous antibiotiques d'entretien sont éligibles lorsque la septicémie aiguë est résolue)
12. Récupération au grade 1 de toute toxicité due à des traitements antérieurs, à l'exception d'affections telles que la neuropathie périphérique, l'alopécie et les changements irréversibles associés à la radiothérapie ; la neuropathie périphérique due à des traitements antérieurs doit avoir récupéré jusqu'à un grade ≤ 2.

13. Les patientes qui ont des rapports hétérosexuels doivent être en âge de procréer, définies comme chirurgicalement stériles (c. méthode de contraception depuis le début du dépistage jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

    • Les méthodes de contraception hautement efficaces acceptables comprennent :

    • Contraception hormonale orale combinée oestrogène-progestatif associée à une inhibition constante de l'ovulation.
    • Contraception progestative à base de désogestrel associée à une inhibition constante de l'ovulation ; cela inclut les méthodes orales, injectables et implantables
    • Méthodes d'administration intravaginale et transdermique d'hormones
    • Dispositif intra-utérin (avec ou sans élution hormonale)
    • Occlusion ou ligature bilatérale des trompes (doit être documentée)
    • Partenaire vasectomisé (doit être documenté) ou
    • Abstinence sexuelle (uniquement lorsqu'il s'agit du mode de vie habituel et préféré du patient)
14. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser un préservatif lorsqu'ils sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer à partir du dépistage jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (ou être chirurgicalement stériles [c'est-à-dire, vasectomie avec documentation] ; ou rester abstinents [lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel]. Les patients de sexe masculin doivent également accepter de ne pas donner de sperme pendant la durée de l'étude et jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
15. Doit être capable de donner un consentement éclairé signé tel que décrit à l'annexe 1, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le présent protocole.
16. Doit être en mesure de subir les procédures spécifiées dans le protocole, y compris les analyses de sang et les analyses d'urine.

Critère d'exclusion:

1. Patients diagnostiqués avec un gliome mutant IDH1 ou une leucémie myéloïde aiguë (LAM).

2. Patients ayant des antécédents ou des complications de l'une des maladies suivantes dans les 3 mois précédant la dose initiale du médicament expérimental.

   • Infarctus du myocarde
   • Angine de poitrine sévère ou instable
   • Traitement endovasculaire coronaire ou périphérique
   • Insuffisance cardiaque
   • Trouble cérébrovasculaire, y compris accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, saignement du système nerveux central (SNC).
3. Infection systémique active fongique, bactérienne ou autre (malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement).
4. Infection par le VIH telle que déterminée par un test d'anticorps anti-VIH.
5. Présence d'ascite de grade 3, telle que définie dans le Guide de prise en charge de l'ascite et des complications de la cirrhose 36. Le patient a des ballonnements importants, des tests positifs pour une matité changeante et peut avoir une distension abdominale entraînant une hernie ombilicale ; lors de l'évaluation par échographie, l'ascite occupe toute la cavité abdominale et le milieu de l'abdomen est rempli d'ascite, d'une profondeur > 10 cm.
6. Maladies gastro-intestinales pouvant interférer avec l'ingestion orale du médicament à l'étude ou pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude.

7. Traitement anticancéreux antérieur, dans les délais applicables indiqués ci-dessous, avant le début du protocole de traitement :

   • Thérapie systématique : dans les 3 semaines
   • Chirurgie radicale : dans les 3 semaines
   • Radiothérapie : dans les 12 semaines (hors radiothérapie palliative ou radiothérapie sur les lésions non cibles)
   • Perfusion du composant sanguin ou du produit sanguin humain recombinant, par exemple, globules rouges, plaquettes, rhGSF : dans les 2 semaines
8. Avoir reçu un traitement anticancéreux antérieur ciblé sur la mutation IDH1.
9. Les patients prenant des substrats du cytochrome CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4 avec une fenêtre thérapeutique étroite doivent être exclus à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments avant l'inscription. Les patients prenant des médicaments sensibles aux substrats du CYP 2C8, 2C9 ou 3A4 peuvent nécessiter un ajustement posologique à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les ≥ 5 demi-vies avant l'administration.
10. Les patients prenant des substrats sensibles des transporteurs P-gp et BCRP doivent être exclus à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments avant l'inscription. Les patients prenant des substrats sensibles de la P-gp et de la BCRP peuvent nécessiter un ajustement posologique à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les ≥ 5 demi-vies avant l'administration.
11. Hypersensibilité connue au médicament expérimental ou à tout médicament de structure chimique similaire ou à tout autre excipient présent dans la forme pharmaceutique du ou des médicaments expérimentaux.
12. Arythmie avancée de grade ≥ 2 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0, fibrillation auriculaire non contrôlée (tout grade) et QTcF > 470 msec pour les femmes ou > 450 msec pour les hommes.
13. Patiente enceinte ou allaitante.
14. Maladie psychiatrique ou symptômes pouvant interférer avec la participation continue à l'étude.