IDH1-remmer AB-218 bij patiënten met gevorderd IDH1-gemuteerd cholangiocarcinoom en andere solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Moet ≥18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming.
2. Moet lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren hebben die zijn teruggekeerd of gevorderd na behandeling met ten minste 1 eerdere systemische therapie, of die niet hebben gereageerd op eerdere systemische therapie; of de patiënt is ongeschikt voor intensieve chemotherapie in de eerste lijn.
3. Moet histologisch bevestigde IDH1-mutatie hebben van het testen van een primaire of gemetastaseerde tumor vóór de eerste onderzoeksbehandeling. Patiënten moeten een gearchiveerde primaire tumorbiopsie of chirurgische monsters hebben, of biopsieën van recidief van metastase voor bevestiging van IDH1-mutatie en status van andere gelijktijdige genmutaties. Patiënten moeten in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselglaasjes zonder kleuring verstrekken, die naar het aangewezen laboratorium worden verzonden. De IDH1-mutatie moet worden bepaald door een gevalideerde assay zoals uitgevoerd in door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerde/door College of American Pathologists (CAP) geaccrediteerde of lokaal gelijkwaardige klinische laboratoria. Patiënten van wie de tumoren niet zijn getest op IDH1-mutatie, moeten toestemming hebben van de pre-screening ICF om het verzamelen van tumorweefsel en testen in het aangewezen gekwalificeerde centrale laboratorium mogelijk te maken. Deze patiënten mogen alleen toestemming krijgen voor het onderzoek met de volledige ICF als ze een gedocumenteerde IDH1-mutatie hebben.
4. Moet een meetbare laesie(s) hebben volgens de RECIST v1.1-criteria.
5. Patiënten met een chronische HCV-infectie kunnen worden opgenomen als er ≥ 4 weken verstrijken tussen het bereiken van een aanhoudende virale respons en de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Antivirale therapie is toegestaan ​​tijdens de studiebehandelingsperiode.
6. Patiënten met een chronische HBV-infectie kunnen deelnemen aan het onderzoek als het HBV-DNA <1000 kopieën/ml is voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling. Antivirale therapie is toegestaan ​​tijdens de studiebehandelingsperiode.
7. Moet een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden.
8. Moet een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS)-score ≤ 1 hebben.
9. Moet een Child-Pugh klasse A leverscore hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

10. Moet adequate orgaanfuncties hebben zoals hieronder gedefinieerd:

    Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, hemoglobine ≥ 80 g/l Creatinineklaring* (Cockcroft-Gault-formule) ≥ 60 ml/min Totaal bilirubine ≤ 2 x ULN, ≤ 3 x ULN, voor deelnemers met gedocumenteerde ziekte van Gilbert syndroom ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN, albumine ≥ 30 g/l, INR ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, aPTT moet binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen vallen

11. Adequate galdrainage, zonder bewijs van aanhoudende infectie (patiënten met onderhoudsantibiotica komen in aanmerking wanneer acute sepsis is verdwenen)
12. Herstel tot Graad 1 van alle toxiciteiten als gevolg van eerdere therapieën, behalve aandoeningen zoals perifere neuropathie, alopecia en onomkeerbare veranderingen geassocieerd met bestralingstherapie; perifere neuropathie als gevolg van eerdere therapieën moet hersteld zijn tot ≤ Graad 2.

13. Vrouwelijke patiënten die heteroseksuele gemeenschap hebben, moeten niet-vruchtbaar zijn, gedefinieerd als ofwel chirurgisch steriel (d.w.z. hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie), OF postmenopauzaal zijn met ten minste 1 jaar amenorroe, OF moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het begin van de screening tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    • Aanvaardbare zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Gecombineerde oestrogeen-progestageen orale hormonale anticonceptie geassocieerd met consistente remming van de ovulatie.
    • Anticonceptie op basis van desogestrel met alleen progestageen geassocieerd met consistente remming van de ovulatie; dit omvat orale, injecteerbare en implanteerbare methoden
    • Methoden voor intravaginale en transdermale toediening van hormonen
    • Spiraaltje (met of zonder hormoon elutie)
    • Bilaterale occlusie of ligatie van de eileiders (moet worden gedocumenteerd)
    • Gesteriliseerde partner (moet worden gedocumenteerd) of
    • Seksuele onthouding (alleen als dit de gebruikelijke en geprefereerde levensstijl van de patiënt is)
14. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden vanaf de screening tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (of chirurgisch steriel zijn [d.w.z. vasectomie met documentatie]; of onthouding blijven [wanneer dit is in lijn met de gewenste en gebruikelijke levensstijl]. Mannelijke patiënten dienen er ook mee in te stemmen geen sperma te doneren voor de duur van het onderzoek en tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Moet in staat zijn om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in bijlage 1, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.
16. Moet de in het protocol gespecificeerde procedures kunnen ondergaan, inclusief bloedonderzoek, urineonderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met de diagnose IDH1-mutantglioom of acute myeloïde leukemie (AML).

2. Patiënten met een voorgeschiedenis of complicatie van een van de volgende ziekten binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   • Myocardinfarct
   • Ernstige of onstabiele angina pectoris
   • Coronaire of perifere endovasculaire behandeling
   • Hartfalen
   • Cerebrovasculaire aandoening waaronder TIA, beroerte, bloeding van het centrale zenuwstelsel (CZS).
3. Ongecontroleerde actieve systemische schimmel-, bacteriële of andere infectie (ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling).
4. HIV-infectie zoals bepaald door een HIV-antilichaamtest.
5. Aanwezigheid van graad 3 ascites, zoals gedefinieerd in de Leidraad voor de behandeling van ascites en complicaties bij cirrose 36. De patiënt heeft een aanzienlijk opgeblazen gevoel, test positief op verschuivende saaiheid en kan een opgezette buik hebben die leidt tot een navelbreuk; bij beoordeling met echografie beslaat de ascites de gehele buikholte en is de middelste buik gevuld met ascites, met een diepte van >10 cm.
6. Gastro-intestinale aandoeningen die de orale inname van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren of de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden.

7. Voorafgaande antikankertherapie, binnen de hieronder vermelde toepasselijke perioden, vóór aanvang van de protocolbehandeling:

   • Systematische therapie: binnen 3 weken
   • Radicale Chirurgie: binnen 3 weken
   • Bestraling: binnen 12 weken (exclusief de palliatieve radiotherapie of radiotherapie op de non-target laesies)
   • Infusie bloedproduct of recombinant humaan bloedproduct, bijvoorbeeld RBC, Bloedplaatjes, rhGSF: binnen 2 weken
8. Eerder antikankertherapie hebben gekregen gericht op de IDH1-mutatie.
9. Patiënten die substraten van cytochroom CYP2C8, CYP2C9 en CYP3A4 met een smal therapeutisch venster gebruiken, moeten worden uitgesloten, tenzij ze kunnen worden overgezet op andere medicijnen voordat ze worden ingeschreven. Bij patiënten die gevoelige CYP 2C8-, 2C9- of 3A4-substraatmedicatie gebruiken, kan het nodig zijn de dosering aan te passen, tenzij ze binnen ≥ 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de dosering kunnen worden overgezet op andere medicatie.
10. Patiënten die gevoelige substraten van P-gp- en BCRP-transporteiwitten gebruiken, moeten worden uitgesloten, tenzij ze kunnen worden overgezet op andere medicijnen voordat ze worden ingeschreven. Bij patiënten die gevoelige substraten van P-gp en BCRP gebruiken, kan het nodig zijn de dosering aan te passen, tenzij ze binnen ≥ 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de dosering kunnen worden overgezet op andere geneesmiddelen.
11. Bekende overgevoeligheid voor het geneesmiddel voor onderzoek of voor een geneesmiddel met een vergelijkbare chemische structuur of voor een andere hulpstof die aanwezig is in de farmaceutische vorm van het/de geneesmiddel(en) voor onderzoek.
12. Geavanceerde aritmie van graad ≥ 2 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, ongecontroleerde atriumfibrillatie (elke graad) en QTcF >470 msec voor vrouwen of >450 msec voor mannen.
13. Zwangere of zogende vrouwelijke patiënt.
14. Psychiatrische ziekte of symptomen die kunnen interfereren met continue deelname aan het onderzoek.