IDH1-hæmmer AB-218 hos patienter med avanceret IDH1-mutant cholangiocarcinom og anden solid tumor

Inklusionskriterier:

1. Skal være ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
2. Skal have lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer, der er gentaget eller fremskreden efter behandling med mindst 1 tidligere systemisk terapi, eller som ikke har reageret på tidligere systemisk terapi; eller patienten er uegnet til intensiv kemoterapi i førstelinjebehandlingen.
3. Skal have histologisk bekræftet IDH1-mutation fra test af en primær eller metastatisk tumor før første undersøgelsesbehandling. Patienter skal have arkiveret primær tumorbiopsi eller kirurgiske prøver eller biopsier af recidiv af metastase for bekræftelse af IDH1-mutation og status for andre samtidige genmutationer. Patienter skal levere formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) vævsglas uden farvning, som sendes til det udpegede laboratorium. IDH1-mutationen skal bestemmes af et valideret assay som udført i Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificerede/College of American Pathologists (CAP)-akkrediterede eller lokalt tilsvarende kliniske laboratorier. Patienter, hvis tumorer ikke er blevet testet for IDH1-mutation, skal godkendes med præ-screening ICF for at tillade indsamling af tumorvæv og testning på det udpegede kvalificerede centrallaboratorium. Disse patienter kan kun få samtykke til undersøgelsen med den fulde ICF, hvis de har en dokumenteret IDH1-mutation.
4. Skal have en eller flere målbare læsioner i henhold til RECIST v1.1-kriterierne.
5. Patienter med kronisk HCV-infektion er acceptable at optage, hvis ≥ 4 uger mellem opnåelse af vedvarende viral respons og start af studielægemidlet. Antiviral terapi er tilladt i undersøgelsesbehandlingsperioden.
6. Patienter med kronisk HBV-infektion kan tilmeldes undersøgelsen, hvis HBV-DNA er <1000 kopier/ml før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. Antiviral terapi er tilladt i undersøgelsesbehandlingsperioden.
7. Skal have en forventet levetid ≥ 3 måneder.
8. Skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) score ≤ 1.
9. Skal have en Child-Pugh klasse A-leverscore inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.

10. Skal have tilstrækkelige organfunktioner som defineret nedenfor:

    Absolut neutrofiltal (ANC)≥ 1,5 X 109/L, Hæmoglobin≥ 80 g/L Kreatininclearance* (Cockcroft-Gault Formula) ≥ 60 mL/min Total Bilirubin≤ 2 x ULN,≤ 3 x ULN, for deltagere med dokumenteret syndrom AST og ALT≤ 5 x ULN, Albumin≥ 30 g/L, INR ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, skal aPTT ligge inden for det terapeutiske område for den tilsigtede brug af antikoagulantia

11. Tilstrækkelig galdedrænage uden tegn på igangværende infektion (patienter på vedligeholdelsesantibiotika er berettigede, når akut sepsis er forsvundet)
12. Restitution til grad 1 fra enhver toksicitet som følge af tidligere behandlinger, undtagen tilstande såsom perifer neuropati, alopeci og irreversible forandringer forbundet med strålebehandling; perifer neuropati på grund af tidligere behandlinger skal være kommet sig til ≤ grad 2.

13. Kvindelige patienter, der deltager i heteroseksuelt samleje, skal have ikke-fertilitet, defineret som enten kirurgisk sterile (dvs. hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi), ELLER være postmenopausale med mindst 1 års amenoré, ELLER skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra begyndelsen af ​​screeningen indtil mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

    • Acceptable højeffektive præventionsmetoder omfatter:

    • Kombineret østrogen-progestin oral hormonel prævention forbundet med konsekvent hæmning af ægløsning.
    • Desogestrel-baseret prævention udelukkende med gestagen forbundet med konsekvent hæmning af ægløsning; dette inkluderer orale, injicerbare og implanterbare metoder
    • Intravaginale og transdermale hormonleveringsmetoder
    • Intrauterin enhed (med eller uden hormoneluering)
    • Bilateral tubal okklusion eller ligering (skal dokumenteres)
    • Vasektomiseret partner (skal dokumenteres) el
    • Seksuel afholdenhed (kun når det er patientens sædvanlige og foretrukne livsstil)
14. Mandlige patienter skal acceptere at bruge kondom, når de er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder fra screening indtil mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (eller være kirurgisk sterile [dvs. vasektomi med dokumentation] eller forblive afholdende [når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil]. Mandlige patienter bør også acceptere, at de ikke donerer sæd i hele undersøgelsens varighed og indtil mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Skal være i stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i bilag 1, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol.
16. Skal kunne gennemgå de protokol-specificerede procedurer, herunder blodprøver, urinanalyse.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter diagnosticeret med IDH1 mutant gliom eller akut myeloid leukæmi (AML).

2. Patienter med anamnese eller komplikation af en af ​​følgende sygdomme inden for 3 måneder før den initiale dosis af forsøgslægemidlet.

   • Myokardieinfarkt
   • Svær eller ustabil angina pectoris
   • Koronar eller perifer endovaskulær behandling
   • Hjertefejl
   • Cerebrovaskulær lidelse, herunder forbigående iskæmisk anfald, slagtilfælde, blødning fra centralnervesystemet (CNS).
3. Ukontrolleret aktiv systemisk svampe-, bakteriel eller anden infektion (på trods af passende antibiotika eller anden behandling).
4. HIV-infektion som bestemt ved en HIV-antistoftest.
5. Tilstedeværelse af ascites af grad 3, som defineret i Vejledning om håndtering af ascites og komplikationer ved cirrhosis 36. Patienten har betydelig oppustethed, tester positivt for skiftende sløvhed og kan have abdominal udspilning, der fører til navlebrok; ved vurdering med ultralyd optager ascites hele bughulen, og midtermave er fyldt med ascites, med en dybde på >10 cm.
6. Gastrointestinale sygdomme, der kan forstyrre oral indtagelse af undersøgelseslægemidlet eller kan påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet.

7. Forudgående kræftbehandling, inden for de gældende perioder vist nedenfor, før påbegyndelse af protokolbehandlingen:

   • Systematisk terapi: inden for 3 uger
   • Radikal kirurgi: inden for 3 uger
   • Strålebehandling: inden for 12 uger (eksklusive palliativ strålebehandling eller strålebehandling på ikke-mållæsioner)
   • Infusion af blodkomponent eller det rekombinante humane blodprodukt, f.eks. RBC, blodplader, rhGSF: inden for 2 uger
8. Har modtaget tidligere anti-cancer-terapi målrettet mod IDH1-mutationen.
9. Patienter, der tager substrater af cytokrom CYP2C8, CYP2C9 og CYP3A4 med et snævert terapeutisk vindue, bør udelukkes, medmindre de kan overføres til andre lægemidler før indskrivning. Patienter, der tager følsomme CYP 2C8-, 2C9- eller 3A4-substratmedicin, kan kræve dosisjustering, medmindre de kan overføres til anden medicin inden for ≥ 5 halveringstider før dosering.
10. Patienter, der tager følsomme substrater af P-gp- og BCRP-transportører, bør udelukkes, medmindre de kan overføres til andre lægemidler før tilmelding. Patienter, der tager følsomme substrater af P-gp og BCRP, kan kræve dosisjustering, medmindre de kan overføres til anden medicin inden for ≥ 5 halveringstider før dosering.
11. Kendt overfølsomhed over for forsøgslægemidlet eller over for ethvert lægemiddel med lignende kemisk struktur eller over for ethvert andet hjælpestof, der findes i forsøgslægemidlets farmaceutiske form.
12. Avanceret arytmi af grad ≥ 2 pr. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, ukontrolleret atrieflimren (en hvilken som helst grad) og QTcF >470 msek for kvinder eller >450 msek for mænd.
13. Gravid eller ammende kvindelig patient.
14. Psykiatrisk sygdom eller symptomer, der kan forstyrre kontinuerlig deltagelse i undersøgelsen.