IDH1-hemmer AB-218 hos pasienter med avansert IDH1-mutant kolangiokarsinom og annen solid svulst

Inklusjonskriterier:

1. Må være ≥18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke.
2. Må ha lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster som har kommet tilbake eller progrediert etter behandling med minst 1 tidligere systemisk terapi, eller som ikke har respondert på tidligere systemisk terapi; eller pasienten er uegnet for noen intensiv kjemoterapi i førstelinjeinnstillingen.
3. Må ha histologisk bekreftet IDH1-mutasjon fra testing av en primær eller metastatisk tumor før første studiebehandling. Pasienter må ha arkivbasert primærtumorbiopsi eller kirurgiske prøver, eller biopsier av tilbakefall av metastase for bekreftelse av IDH1-mutasjon og status for andre samtidige genmutasjoner. Pasienter skal gi formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) vevsglass uten farging, som sendes til det utpekte laboratoriet. IDH1-mutasjonen må bestemmes av en validert analyse utført i Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifiserte/College of American Pathologists (CAP)-akkrediterte eller lokalt tilsvarende kliniske laboratorier. Pasienter hvis svulster ikke er testet for IDH1-mutasjon, må godkjennes av ICF for forhåndsscreening for å tillate innsamling av tumorvev og testing ved det utpekte kvalifiserte sentrallaboratoriet. Disse pasientene kan bare godkjennes til studien med full ICF hvis de har en dokumentert IDH1-mutasjon.
4. Må ha en eller flere målbare lesjoner i henhold til RECIST v1.1-kriteriene.
5. Pasienter med kronisk HCV-infeksjon er akseptabelt å melde seg inn, hvis ≥ 4 uker mellom oppnåelse av vedvarende viral respons og start av studiemedikamentet. Antiviral terapi er tillatt under studiebehandlingsperioden.
6. Pasienter med kronisk HBV-infeksjon kan delta i studien hvis HBV-DNA er <1000 kopier/ml før start av studiebehandling. Antiviral terapi er tillatt under studiebehandlingsperioden.
7. Må ha forventet levealder ≥ 3 måneder.
8. Må ha resultatstatus (PS) for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Må ha en Child-Pugh klasse A-leverscore innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen.

10. Må ha tilstrekkelige organfunksjoner som definert nedenfor:

    Absolutt nøytrofiltall (ANC)≥ 1,5 X 109/L, Hemoglobin≥ 80 g/L Kreatininclearance* (Cockcroft-Gault Formula) ≥ 60 mL/min Total Bilirubin≤ 2 x ULN,≤ 3 x ULN, for deltakere med dokumentert syndrom AST og ALT≤ 5 x ULN, Albumin≥ 30 g/L, INR ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling, må aPTT være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

11. Tilstrekkelig biliær drenering, uten tegn på pågående infeksjon (pasienter på vedlikeholdsantibiotika er kvalifisert når akutt sepsis har forsvunnet)
12. Gjenoppretting til grad 1 fra enhver toksisitet på grunn av tidligere terapier, bortsett fra tilstander som perifer nevropati, alopecia og irreversible forandringer forbundet med strålebehandling; perifer nevropati på grunn av tidligere behandlinger må ha kommet seg til ≤ grad 2.

13. Kvinnelige pasienter som deltar i heteroseksuelle samleie må være av ikke-fertil alder, definert som enten kirurgisk sterile (dvs. hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi), ELLER være postmenopausale med minst 1 år med amenoré, ELLER må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra begynnelsen av screeningen til minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

    • Akseptable svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Kombinert østrogen-progestin oral hormonell prevensjon assosiert med konsekvent hemming av eggløsning.
    • Desogestrel-basert prevensjon med kun gestagen assosiert med konsekvent hemming av eggløsning; dette inkluderer orale, injiserbare og implanterbare metoder
    • Intravaginale og transdermale hormonleveringsmetoder
    • Intrauterin enhet (med eller uten hormoneluering)
    • Bilateral tubal okklusjon eller ligering (må dokumenteres)
    • Vasektomisert partner (må dokumenteres) el
    • Seksuell avholdenhet (bare når det er den vanlige og foretrukne livsstilen til pasienten)
14. Mannlige pasienter må godta å bruke kondom når de er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder fra screening til minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet (eller være kirurgisk sterile [dvs. vasektomi med dokumentasjon], eller forbli avholdende [når] dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen]. Mannlige pasienter bør også samtykke i å ikke donere sæd i løpet av studien og før minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
15. Må være i stand til å gi signert informert samtykke som beskrevet i vedlegg 1, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.
16. Må kunne gjennomgå de protokollspesifiserte prosedyrene, inkludert blodprøver, urinanalyse.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter diagnostisert med IDH1 mutant gliom eller akutt myeloid leukemi (AML).

2. Pasienter med anamnese eller komplikasjoner av noen av følgende sykdommer innen 3 måneder før den første dosen av undersøkelseslegemidlet.

   • Hjerteinfarkt
   • Alvorlig eller ustabil angina pectoris
   • Koronar eller perifer endovaskulær behandling
   • Hjertefeil
   • Cerebrovaskulær lidelse inkludert forbigående iskemisk angrep, hjerneslag, blødning fra sentralnervesystemet (CNS).
3. Ukontrollert aktiv systemisk sopp-, bakterie- eller annen infeksjon (til tross for passende antibiotika eller annen behandling).
4. HIV-infeksjon som bestemt ved en HIV-antistofftest.
5. Tilstedeværelse av ascites av grad 3, som definert i veiledningen for behandling av ascites og komplikasjoner ved cirrhosis 36. Pasienten har betydelig oppblåsthet, tester positivt for skiftende matthet, og kan ha abdominal distensjon som fører til navlebrokk; ved vurdering med ultralyd opptar ascites hele bukhulen, og midtre abdomen er fylt med ascites, med en dybde på >10 cm.
6. Gastrointestinale sykdommer som kan forstyrre oralt inntak av studiemedikamentet eller kan påvirke absorpsjonen av studiemedikamentet.

7. Tidligere kreftbehandling, innen de gjeldende periodene vist nedenfor, før protokollbehandlingen starter:

   • Systematisk terapi: innen 3 uker
   • Radikal kirurgi: innen 3 uker
   • Strålebehandling: innen 12 uker (unntatt palliativ strålebehandling eller strålebehandling på ikke-mållesjonene)
   • Infusjon av blodkomponent eller det rekombinante humane blodproduktet, for eksempel RBC, Blodplater, rhGSF: innen 2 uker
8. Har mottatt tidligere kreftbehandling rettet mot IDH1-mutasjonen.
9. Pasienter som tar substrater av cytokrom CYP2C8, CYP2C9 og CYP3A4 med et smalt terapeutisk vindu, bør ekskluderes med mindre de kan overføres til andre medisiner før registrering. Pasienter som tar sensitive CYP 2C8, 2C9 eller 3A4 substratmedisiner kan kreve dosejustering med mindre de kan overføres til andre medisiner innen ≥ 5 halveringstider før dosering.
10. Pasienter som tar sensitive substrater av P-gp- og BCRP-transportører bør ekskluderes med mindre de kan overføres til andre medisiner før registrering. Pasienter som tar sensitive substrater av P-gp og BCRP kan kreve dosejustering med mindre de kan overføres til andre medisiner innen ≥ 5 halveringstider før dosering.
11. Kjent overfølsomhet overfor utprøvingspreparatet eller for ethvert medikament med lignende kjemisk struktur eller for andre hjelpestoffer som finnes i den farmasøytiske formen av testpreparatet(e).
12. Avansert arytmi av grad ≥ 2 per Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, ukontrollert atrieflimmer (hvilken grad som helst) og QTcF >470 msek for kvinner eller >450 msek for menn.
13. Gravid eller ammende kvinnelig pasient.
14. Psykiatrisk sykdom eller symptomer som kan forstyrre kontinuerlig deltakelse i studien.