IDH1-hämmare AB-218 hos patienter med avancerad IDH1-mutant kolangiokarcinom och annan fast tumör

Inklusionskriterier:

1. Måste vara ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.
2. Måste ha lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer som har återkommit eller utvecklats efter behandling med minst 1 tidigare systemisk terapi, eller som inte har svarat på tidigare systemisk terapi; eller så är patienten olämplig för någon intensiv kemoterapi i första linjen.
3. Måste ha histologiskt bekräftad IDH1-mutation från testning av en primär eller metastaserande tumör innan den första studiebehandlingen. Patienter måste ha arkiverad primär tumörbiopsi eller kirurgiska prover, eller biopsier av återfall av metastaser för IDH1-mutationsbekräftelse och status för andra samtidiga genmutationer. Patienterna ska tillhandahålla formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) vävnadsobjektglas utan färgning, som skickas till det utsedda laboratoriet. IDH1-mutationen måste bestämmas med en validerad analys som utförs i Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierade/College of American Pathologists (CAP)-ackrediterade eller lokalt likvärdiga kliniska laboratorier. Patienter vars tumörer inte har testats med avseende på IDH1-mutation måste godkännas av den pre-screening ICF för att tillåta insamling av tumörvävnad och testning vid det utsedda kvalificerade centrallaboratoriet. Dessa patienter får endast godkännas till studien med fullständig ICF om de har en dokumenterad IDH1-mutation.
4. Måste ha en eller flera mätbara lesioner enligt RECIST v1.1-kriterierna.
5. Patienter med kronisk HCV-infektion är acceptabla att anmäla sig, om ≥ 4 veckor mellan uppnåendet av ihållande viralt svar och start av studieläkemedlet. Antiviral terapi är tillåten under studiebehandlingsperioden.
6. Patienter med kronisk HBV-infektion kan delta i studien om HBV-DNA är <1000 kopior/ml innan studiebehandlingen påbörjas. Antiviral terapi är tillåten under studiebehandlingsperioden.
7. Måste ha en förväntad livslängd ≥ 3 månader.
8. Måste ha resultatstatus (PS) för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Måste ha en Child-Pugh klass A-leverpoäng inom 7 dagar före första dosen av studiebehandlingen.

10. Måste ha adekvata organfunktioner enligt definitionen nedan:

    Absolut neutrofilantal (ANC)≥ 1,5 X 109/L, Hemoglobin≥ 80 g/L Kreatininclearance* (Cockcroft-Gault Formula) ≥ 60 mL/min Total Bilirubin≤ 2 x ULN,≤ 3 x ULN, för deltagare med dokumenterad syndrom AST och ALT≤ 5 x ULN, Albumin≥ 30 g/L, INR ≤ 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling, måste aPTT ligga inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

11. Tillräckligt galldränage, utan tecken på pågående infektion (patienter på underhållsantibiotika är berättigade när akut sepsis har löst sig)
12. Återhämtning till grad 1 från eventuella toxiciteter på grund av tidigare terapier, förutom tillstånd som perifer neuropati, alopeci och irreversibla förändringar i samband med strålbehandling; perifer neuropati på grund av tidigare terapier måste ha återhämtat sig till ≤ grad 2.

13. Kvinnliga patienter som deltar i heterosexuellt samlag måste vara av icke-fertil ålder, definierat som antingen kirurgiskt sterila (d.v.s. hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi), ELLER vara postmenopausala med minst 1 års amenorré, ELLER måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod från början av screening till minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

    • Acceptabla mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    • Kombinerat östrogen-progestin oralt hormonellt preventivmedel förknippat med konsekvent hämning av ägglossningen.
    • Desogestrel-baserad preventivmedel endast för gestagen associerad med konsekvent hämning av ägglossning; detta inkluderar orala, injicerbara och implanterbara metoder
    • Intravaginala och transdermala hormontillförselmetoder
    • Intrauterin enhet (med eller utan hormoneluering)
    • Bilateral tubal ocklusion eller ligering (måste dokumenteras)
    • Vasektomiserad partner (måste dokumenteras) eller
    • Sexuell avhållsamhet (endast när det är den vanliga och föredragna livsstilen för patienten)
14. Manliga patienter måste gå med på att använda kondom när de är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder från screening till minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet (eller vara kirurgiskt sterila [d.v.s. vasektomi med dokumentation); eller förbli abstinenta [när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen]. Manliga patienter bör också gå med på att inte donera spermier under hela studien och förrän minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
15. Måste kunna ge undertecknat informerat samtycke enligt beskrivningen i bilaga 1 som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.
16. Måste kunna genomgå de protokollspecificerade procedurerna, inklusive blodprov, urinanalys.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med diagnosen IDH1 mutant gliom eller akut myeloid leukemi (AML).

2. Patienter med historia eller komplikationer av någon av följande sjukdomar inom 3 månader före den initiala dosen av prövningsläkemedlet.

   • Hjärtinfarkt
   • Svår eller instabil angina pectoris
   • Koronar eller perifer endovaskulär behandling
   • Hjärtsvikt
   • Cerebrovaskulär störning inklusive övergående ischemisk attack, stroke, blödning från centrala nervsystemet (CNS).
3. Okontrollerad aktiv systemisk svamp-, bakterie- eller annan infektion (trots lämplig antibiotika eller annan behandling).
4. HIV-infektion enligt ett HIV-antikroppstest.
5. Förekomst av ascites av grad 3, enligt definitionen i Vägledning om hantering av ascites och komplikationer vid cirros 36. Patienten har betydande uppblåsthet, testar positivt för skiftande matthet och kan ha bukutvidgning som leder till navelbråck; vid bedömning med ultraljud upptar ascites hela bukhålan, och mellersta buken är fylld med ascites, med ett djup av >10 cm.
6. Gastrointestinala sjukdomar som kan störa oralt intag av studieläkemedlet eller kan påverka absorptionen av studieläkemedlet.

7. Tidigare anticancerterapi, inom de tillämpliga perioder som visas nedan, innan protokollbehandlingen påbörjas:

   • Systematisk terapi: inom 3 veckor
   • Radikal kirurgi: inom 3 veckor
   • Strålbehandling: inom 12 veckor (exklusive palliativ strålbehandling eller strålbehandling av icke-målskador)
   • Infusion av blodkomponent eller den rekombinanta humana blodprodukten, till exempel RBC, Trombocyter, rhGSF: inom 2 veckor
8. Har tidigare mottagit cancerbehandling riktad mot IDH1-mutationen.
9. Patienter som tar substrat av cytokrom CYP2C8, CYP2C9 och CYP3A4 med snävt terapeutiskt fönster, bör uteslutas såvida de inte kan överföras till andra läkemedel innan inskrivningen. Patienter som tar känsliga CYP 2C8, 2C9 eller 3A4 substratläkemedel kan behöva dosjustering om de inte kan överföras till andra läkemedel inom ≥ 5 halveringstider före dosering.
10. Patienter som tar känsliga substrat av P-gp- och BCRP-transportörer bör uteslutas såvida de inte kan överföras till andra läkemedel innan de registreras. Patienter som tar känsliga substrat av P-gp och BCRP kan behöva dosjustering om de inte kan överföras till andra läkemedel inom ≥ 5 halveringstider före dosering.
11. Känd överkänslighet mot prövningsläkemedlet eller mot något läkemedel med liknande kemisk struktur eller mot något annat hjälpämne som finns i läkemedelsformen av prövningsläkemedlet.
12. Avancerad arytmi av grad ≥ 2 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, okontrollerat förmaksflimmer (valfri grad) och QTcF >470 ms för kvinnor eller >450 ms för män.
13. Gravid eller ammande kvinnlig patient.
14. Psykiatrisk sjukdom eller symtom som kan störa kontinuerligt deltagande i studien.