IDH1 inhibitor AB-218 u pacientů s pokročilým IDH1 mutantním cholangiokarcinomem a jiným solidním nádorem

Kritéria pro zařazení:

1. V době podpisu formuláře informovaného souhlasu musí být ≥18 let.
2. Musí mít lokálně pokročilé nebo metastatické solidní nádory, které se recidivovaly nebo progredovaly po léčbě alespoň jednou předchozí systémovou terapií, nebo které nereagovaly na předchozí systémovou léčbu; nebo pacient není vhodný pro jakoukoli intenzivní chemoterapii v nastavení první linie.
3. Musí mít histologicky potvrzenou mutaci IDH1 z testování primárního nebo metastatického nádoru před první léčbou ve studii. Pacienti musí mít archivní primární biopsii nádoru nebo chirurgické vzorky nebo biopsie recidivy metastázy pro potvrzení mutace IDH1 a stavu dalších souběžných genových mutací. Pacienti poskytnou tkáňová sklíčka fixovaná v parafínu (FFPE) bez barvení, která se zasílají do určené laboratoře. Mutace IDH1 musí být stanovena validovaným testem prováděným v klinických laboratořích s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA)/akreditované College of American Pathologists (CAP) nebo v místně ekvivalentních klinických laboratořích. Pacienti, jejichž nádory nebyly testovány na mutaci IDH1, musí mít souhlas s předběžným screeningem ICF, který umožní odběr nádorové tkáně a testování v určené kvalifikované centrální laboratoři. Tito pacienti mohou získat souhlas se studií s plnou ICF pouze v případě, že mají zdokumentovanou mutaci IDH1.
4. Musí mít měřitelnou lézi podle kritérií RECIST v1.1.
5. Pacienti s chronickou infekcí HCV jsou přijatelní pro zařazení, pokud mezi dosažením setrvalé virové odpovědi a zahájením podávání studovaného léku uplynou ≥ 4 týdny. Antivirová terapie je povolena během studijního léčebného období.
6. Do studie se mohou zapsat pacienti s chronickou infekcí HBV, pokud je HBV DNA <1000 kopií/ml před zahájením studijní léčby. Antivirová terapie je povolena během studijního léčebného období.
7. Musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce.
8. Musí mít skóre výkonnostního stavu (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Musí mít jaterní skóre Child-Pugh třídy A během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.

10. Musí mít odpovídající orgánové funkce, jak je definováno níže:

    Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥ 1,5 X 109/l, hemoglobin≥ 80 g/l Clearance kreatininu* (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥ 60 ml/min Celkový bilirubin≤ 2 x ULN,≤ 3 x ULN, pro účastníky s doloženým Gilbertovým syndromem syndrom AST a ALT≤ 5 x ULN, albumin ≥ 30 g/l, INR ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, aPTT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

11. Přiměřená biliární drenáž bez známek probíhající infekce (pacienti na udržovacích antibiotikech jsou způsobilí, když akutní sepse odezněla)
12. Zotavení na stupeň 1 z jakékoli toxicity způsobené předchozí terapií, s výjimkou stavů, jako je periferní neuropatie, alopecie a nevratné změny spojené s radiační terapií; periferní neuropatie v důsledku předchozích terapií se musí zotavit na ≤ stupeň 2.

13. Pacientky, které se účastní heterosexuálního styku, musí být potenciálně neplodné, definované buď jako chirurgicky sterilní (tj. hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie), NEBO musí být postmenopauzální s alespoň 1 rokem amenorey, NEBO musí souhlasit s použitím vysoce účinného metoda antikoncepce od začátku Screeningu do alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

    • Mezi přijatelné vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Kombinovaná estrogen-progestinová perorální hormonální antikoncepce spojená s konzistentní inhibicí ovulace.
    • antikoncepce obsahující pouze progestin na bázi desogestrelu spojená s konzistentní inhibicí ovulace; to zahrnuje orální, injekční a implantabilní způsoby
    • Intravaginální a transdermální způsoby podávání hormonů
    • Nitroděložní tělísko (s nebo bez hormonální eluce)
    • Oboustranná okluze nebo podvázání vejcovodů (musí být zdokumentováno)
    • Vazektomizovaný partner (nutno doložit) popř
    • Sexuální abstinence (pouze pokud je to obvyklý a preferovaný životní styl pacienta)
14. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním kondomu, jsou-li sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku ze Screeningu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku (nebo musí být chirurgicky sterilní [tj. vazektomie s dokumentací]; nebo zůstat abstinenti [když to je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem]. Muži by také měli souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po dobu trvání studie a alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
15. Musí být schopen dát podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v Dodatku 1, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
16. Musí být schopen podstoupit protokolem specifikované procedury, včetně krevních testů, analýzy moči.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s diagnózou IDH1 mutantní gliom nebo akutní myeloidní leukémie (AML).

2. Pacienti s anamnézou nebo komplikací některého z následujících onemocnění během 3 měsíců před počáteční dávkou hodnoceného léku.

   • Infarkt myokardu
   • Těžká nebo nestabilní angina pectoris
   • Koronární nebo periferní endovaskulární léčba
   • Srdeční selhání
   • Cerebrovaskulární porucha včetně tranzitorní ischemické ataky, mrtvice, krvácení do centrálního nervového systému (CNS).
3. Nekontrolovaná aktivní systémová plísňová, bakteriální nebo jiná infekce (i přes vhodná antibiotika nebo jinou léčbu).
4. Infekce HIV zjištěná testem na protilátky HIV.
5. Přítomnost ascitu 3. stupně, jak je definován v Pokynech pro léčbu ascitu a komplikací u cirhózy 36. Pacient má výrazné nadýmání, má pozitivní testy na posunující se tupost a může mít abdominální distenzi vedoucí k pupeční kýle; při vyšetření ultrazvukem zabírá ascites celou dutinu břišní a střední břicho je vyplněno ascitem o hloubce >10 cm.
6. Gastrointestinální onemocnění, která mohou interferovat s perorálním požitím studovaného léčiva nebo mohou ovlivnit absorpci studovaného léčiva.

7. Předchozí protinádorová léčba, v rámci příslušných období uvedených níže, před zahájením protokolární léčby:

   • Systematická terapie: do 3 týdnů
   • Radikální chirurgie: do 3 týdnů
   • Radiační terapie: do 12 týdnů (vyjma paliativní radioterapie nebo radioterapie na necílové léze)
   • Infuze krevní složky nebo rekombinantního lidského krevního produktu, například RBC, krevních destiček, rhGSF: do 2 týdnů
8. Absolvovali předchozí protinádorovou léčbu cílenou na mutaci IDH1.
9. Pacienti užívající substráty cytochromu CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem by měli být vyloučeni, pokud nemohou být před zařazením převedeni na jiné léky. Pacienti užívající senzitivní substrátové léky CYP 2C8, 2C9 nebo 3A4 mohou vyžadovat úpravu dávkování, pokud nemohou být převedeni na jiné léky během ≥ 5 poločasů před podáním dávky.
10. Pacienti užívající citlivé substráty transportérů P-gp a BCRP by měli být vyloučeni, pokud nemohou být před zařazením převedeni na jinou medikaci. Pacienti užívající citlivé substráty P-gp a BCRP mohou vyžadovat úpravu dávkování, pokud nemohou být převedeni na jiné léky během ≥ 5 poločasů před podáním dávky.
11. Známá přecitlivělost na hodnocený léčivý přípravek nebo na jakýkoli lék s podobnou chemickou strukturou nebo na kteroukoli jinou pomocnou látku přítomnou v lékové formě hodnoceného léčivého přípravku (přípravků).
12. Pokročilá arytmie stupně ≥ 2 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, nekontrolovaná fibrilace síní (jakéhokoli stupně) a QTcF >470 ms pro ženy nebo >450 ms pro muže.
13. Těhotná nebo kojící pacientka.
14. Psychiatrické onemocnění nebo symptomy, které mohou narušovat nepřetržitou účast ve studii.