IDH1-Inhibitor AB-218 bei Patienten mit fortgeschrittenem IDH1-mutiertem Cholangiokarzinom und anderen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
2. Muss lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren haben, die nach der Behandlung mit mindestens 1 vorheriger systemischer Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten sind oder die auf eine vorherige systemische Therapie nicht angesprochen haben; oder der Patient ist für eine intensive Chemotherapie in der Erstlinieneinstellung ungeeignet.
3. Muss vor der ersten Studienbehandlung eine histologisch bestätigte IDH1-Mutation aus Tests eines primären oder metastasierten Tumors haben. Patienten müssen eine archivierte Primärtumorbiopsie oder chirurgische Proben oder Biopsien des Wiederauftretens von Metastasen zur Bestätigung der IDH1-Mutation und des Status anderer gleichzeitiger Genmutationen haben. Die Patienten müssen formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeschnitte ohne Färbung zur Verfügung stellen, die an das dafür vorgesehene Labor geschickt werden. Die IDH1-Mutation muss durch einen validierten Assay bestimmt werden, wie er in Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten/College of American Pathologists (CAP)-akkreditierten oder lokal gleichwertigen klinischen Labors durchgeführt wird. Patienten, deren Tumore nicht auf IDH1-Mutation getestet wurden, müssen mit dem ICF vor dem Screening einverstanden sein, um die Entnahme von Tumorgewebe und Tests im ausgewiesenen qualifizierten Zentrallabor zu ermöglichen. Diese Patienten können nur dann mit der vollständigen ICF in die Studie aufgenommen werden, wenn sie eine dokumentierte IDH1-Mutation haben.
4. Muss eine messbare Läsion(en) gemäß den RECIST v1.1-Kriterien aufweisen.
5. Patienten mit chronischer HCV-Infektion können aufgenommen werden, wenn zwischen dem Erreichen einer anhaltenden viralen Reaktion und dem Beginn der Studienmedikation ≥ 4 Wochen liegen. Eine antivirale Therapie ist während des Studienbehandlungszeitraums erlaubt.
6. Patienten mit chronischer HBV-Infektion können in die Studie aufgenommen werden, wenn die HBV-DNA vor Beginn der Studienbehandlung < 1000 Kopien/ml beträgt. Eine antivirale Therapie ist während des Studienbehandlungszeitraums erlaubt.
7. Muss eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten haben.
8. Muss einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1 haben.
9. Muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Leberwert der Child-Pugh-Klasse A haben.

10. Muss angemessene Organfunktionen wie unten definiert haben:

    Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, Hämoglobin ≥ 80 g/l Kreatinin-Clearance* (Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 ml/min Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN, ≤ 3 x ULN, für Teilnehmer mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom Syndrom AST und ALT ≤ 5 x ULN, Albumin ≥ 30 g/l, INR ≤ 1,5 x ULN, sofern der Patient keine Antikoagulanzientherapie erhält, muss die aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen

11. Ausreichende biliäre Drainage, ohne Anzeichen einer anhaltenden Infektion (Patienten unter Erhaltungsantibiotika sind geeignet, wenn die akute Sepsis abgeklungen ist)
12. Erholung auf Grad 1 von allen Toxizitäten aufgrund früherer Therapien, mit Ausnahme von Erkrankungen wie peripherer Neuropathie, Alopezie und irreversiblen Veränderungen im Zusammenhang mit Strahlentherapie; periphere Neuropathie aufgrund früherer Therapien muss sich auf ≤ Grad 2 erholt haben.

13. Weibliche Patienten, die heterosexuellen Verkehr haben, müssen im nicht gebärfähigen Alter sein, definiert als entweder chirurgisch steril (d. h. Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie), ODER postmenopausal mit mindestens 1 Jahr Amenorrhö, ODER müssen der Verwendung eines hochwirksamen Medikaments zustimmen Verhütungsmethode vom Beginn des Screenings bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

    • Zu den akzeptablen hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung gehören:

    • Kombinierte orale hormonelle Östrogen-Gestagen-Kontrazeption in Verbindung mit einer konsequenten Hemmung des Eisprungs.
    • Desogestrel-basierte reine Progestin-Kontrazeption in Verbindung mit einer konsequenten Ovulationshemmung; dazu gehören orale, injizierbare und implantierbare Methoden
    • Methoden zur intravaginalen und transdermalen Verabreichung von Hormonen
    • Intrauterinpessar (mit oder ohne Hormonelution)
    • Beidseitiger Tubenverschluss oder Ligatur (muss dokumentiert werden)
    • Vasektomierter Partner (muss dokumentiert werden) bzw
    • Sexuelle Abstinenz (nur wenn es der übliche und bevorzugte Lebensstil des Patienten ist)
14. Männliche Patienten müssen zustimmen, ein Kondom zu verwenden, wenn sie mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter vom Screening bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments sexuell aktiv sind (oder chirurgisch steril sein [d. h. Vasektomie mit Dokumentation]; oder abstinent bleiben [wenn dies entspricht dem bevorzugten und üblichen Lebensstil]. Männliche Patienten sollten außerdem zustimmen, für die Dauer der Studie und bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
15. Muss in der Lage sein, eine unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß Anhang 1 abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
16. Muss in der Lage sein, sich den im Protokoll festgelegten Verfahren zu unterziehen, einschließlich Bluttests und Urinanalyse.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit diagnostiziertem IDH1-mutiertem Gliom oder akuter myeloischer Leukämie (AML).

2. Patienten mit Vorgeschichte oder Komplikation einer der folgenden Krankheiten innerhalb von 3 Monaten vor der Anfangsdosis des Prüfpräparats.

   • Herzinfarkt
   • Schwere oder instabile Angina pectoris
   • Koronare oder periphere endovaskuläre Behandlung
   • Herzinsuffizienz
   • Zerebrovaskuläre Störung einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Blutung des zentralen Nervensystems (ZNS).
3. Unkontrollierte aktive systemische Pilz-, Bakterien- oder andere Infektion (trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung).
4. HIV-Infektion, festgestellt durch einen HIV-Antikörpertest.
5. Vorhandensein von Aszites Grad 3, wie in den Leitlinien zur Behandlung von Aszites und Komplikationen bei Zirrhose 36 definiert. Der Patient hat erhebliche Blähungen, positive Tests auf wechselnde Dumpfheit und möglicherweise eine Bauchdehnung, die zu einem Nabelbruch führt; bei der sonographischen Beurteilung nimmt der Aszites die gesamte Bauchhöhle ein, und der Mittelbauch ist mit Aszites gefüllt, mit einer Tiefe von > 10 cm.
6. Gastrointestinale Erkrankungen, die die orale Einnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen oder die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können.

7. Vorherige Krebstherapie innerhalb der unten angegebenen anwendbaren Zeiträume vor Beginn der Protokollbehandlung:

   • Systematische Therapie: innerhalb von 3 Wochen
   • Radikale Operation: innerhalb von 3 Wochen
   • Strahlentherapie: innerhalb von 12 Wochen (ausgenommen palliative Strahlentherapie oder Strahlentherapie der Nicht-Zielläsionen)
   • Infusion einer Blutkomponente oder des rekombinanten menschlichen Blutprodukts, z. B. RBC, Thrombozyten, rhGSF: innerhalb von 2 Wochen
8. Sie haben eine vorherige Krebstherapie erhalten, die auf die IDH1-Mutation abzielt.
9. Patienten, die Substrate von Cytochrom CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4 mit engem therapeutischem Fenster einnehmen, sollten ausgeschlossen werden, es sei denn, sie können vor der Aufnahme auf andere Medikamente umgestellt werden. Bei Patienten, die empfindliche CYP 2C8-, 2C9- oder 3A4-Substrat-Medikamente einnehmen, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung auf andere Medikamente umgestellt werden.
10. Patienten, die empfindliche Substrate von P-gp- und BCRP-Transportern einnehmen, sollten ausgeschlossen werden, es sei denn, sie können vor der Aufnahme auf andere Medikamente umgestellt werden. Patienten, die empfindliche Substrate von P-gp und BCRP einnehmen, benötigen möglicherweise eine Dosisanpassung, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten vor der Verabreichung auf andere Medikamente umgestellt werden.
11. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Prüfpräparat oder einem Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder einem anderen in der Darreichungsform des Prüfpräparats/der Prüfpräparate enthaltenen Hilfsstoff.
12. Fortgeschrittene Arrhythmie Grad ≥ 2 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, unkontrolliertes Vorhofflimmern (jeder Grad) und QTcF > 470 ms für Frauen oder > 450 ms für Männer.
13. Schwangere oder stillende Patientin.
14. Psychiatrische Erkrankungen oder Symptome, die eine kontinuierliche Teilnahme an der Studie beeinträchtigen können.