IDH1 inhibitor AB-218 előrehaladott IDH1 mutáns kolangiokarcinómában és egyéb szilárd daganatban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A beleegyező nyilatkozat aláírásának időpontjában legalább 18 évesnek kell lennie.
2. Lokálisan előrehaladott vagy áttétes szolid tumorokkal kell rendelkeznie, amelyek kiújultak vagy előrehaladtak legalább 1 korábbi szisztémás kezelést követően, vagy amelyek nem reagáltak a korábbi szisztémás terápiára; vagy a beteg alkalmatlan bármilyen intenzív kemoterápiára az első vonalbeli beállításban.
3. Szövettanilag megerősített IDH1 mutációval kell rendelkeznie egy primer vagy metasztatikus daganat vizsgálatából az első vizsgálati kezelés előtt. A betegeknek archív primer tumorbiopsziával vagy sebészeti mintákkal, vagy metasztázisok kiújulására vonatkozó biopsziával kell rendelkezniük az IDH1 mutáció és más egyidejű génmutációk állapotának megerősítéséhez. A betegeknek formalinban fixált paraffinba ágyazott (FFPE) szövetlemezeket kell biztosítaniuk festés nélkül, amelyeket a kijelölt laboratóriumba szállítanak. Az IDH1 mutációt validált assay-vel kell meghatározni a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított/College of American Pathologists (CAP) által akkreditált vagy helyileg egyenértékű klinikai laboratóriumokban. Azoknak a betegeknek, akiknek a daganatait nem vizsgálták IDH1 mutációra, bele kell egyezni az ICF előszűrésével, hogy lehetővé tegyék a tumorszövet gyűjtését és a kijelölt, minősített központi laboratóriumban történő vizsgálatot. Ezek a betegek csak akkor járulhatnak hozzá a teljes ICF-fel végzett vizsgálathoz, ha dokumentált IDH1 mutációt mutatnak.
4. Mérhető elváltozásokkal kell rendelkeznie a RECIST v1.1 kritériumai szerint.
5. Krónikus HCV fertőzésben szenvedő betegek felvétele elfogadható, ha ≥ 4 hét telik el a tartós vírusválasz elérése és a vizsgálati gyógyszer kezdete között. A vizsgálati kezelési időszak alatt vírusellenes terápia megengedett.
6. Krónikus HBV fertőzésben szenvedő betegek bevonhatók a vizsgálatba, ha a HBV DNS <1000 kópia/ml a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. A vizsgálati kezelési időszak alatt vírusellenes terápia megengedett.
7. A várható élettartamnak ≥ 3 hónapnak kell lennie.
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz (PS) pontszámának ≤ 1-nek kell lennie.
9. Child-Pugh A osztályú májpontszámmal kell rendelkeznie a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül.

10. Megfelelő szervfunkciókkal kell rendelkeznie az alábbiak szerint:

    Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, hemoglobin ≥ 80 g/l Kreatinin-clearance* (Cockcroft-Gault képlet) ≥ 60 ml/perc Teljes bilirubin ≤ 2 x ULN, ≤ 3 x ULN, résztvevők számára dokumentált Gilberttel szindróma AST és ALT ≤ 5 x ULN, Albumin ≥ 30 g/l, INR ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, az aPTT-nek az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül kell lennie

11. Megfelelő epeelvezetés, folyamatban lévő fertőzésre utaló jelek nélkül (a fenntartó antibiotikum-kezelésben részesülő betegek jogosultak, ha az akut szepszis megszűnt)
12. 1. fokozatú felépülés minden korábbi terápiák miatti toxicitásból, kivéve az olyan állapotokat, mint a perifériás neuropátia, alopecia és a sugárterápiával kapcsolatos visszafordíthatatlan változások; a korábbi terápiák miatti perifériás neuropátiának ≤ 2-es fokozatra kell helyreállnia.

13. A heteroszexuális érintkezést folytató nőbetegeknek nem fogamzóképesnek kell lenniük, vagy műtétileg sterilnek kell lenniük (azaz méheltávolítás, kétoldali salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia), VAGY posztmenopauzásnak kell lennie, legalább 1 éves amenorrhoeával, VAGY bele kell egyezniük egy rendkívül hatékony gyógyszer alkalmazásába. fogamzásgátlás módszerét a szűrés kezdetétől a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő legalább 90 napig.

    • Az elfogadható, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

    • Kombinált ösztrogén-progesztin orális hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció következetes gátlásával jár.
    • Csak dezogesztrel alapú progesztin fogamzásgátlás, amely az ovuláció következetes gátlásával jár; ide tartoznak az orális, injekciós és beültethető módszerek
    • Intravaginális és transzdermális hormonbeviteli módszerek
    • Méhen belüli eszköz (hormonelúcióval vagy anélkül)
    • Kétoldali petevezeték elzáródás vagy lekötés (dokumentálni kell)
    • Vasectomizált partner (dokumentálni kell) ill
    • Szexuális absztinencia (csak akkor, ha ez a beteg szokásos és preferált életmódja)
14. A férfi betegeknek bele kell egyezniük, hogy óvszert használnak, amikor szexuálisan aktívak egy fogamzóképes nő partnerrel a szűréstől a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után legalább 90 napig (vagy műtétileg sterilnek kell lenniük [azaz vazektómia dokumentációval]; vagy absztinensnek kell maradnia [amikor ez összhangban van a preferált és megszokott életmóddal]. A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba is, hogy a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után legalább 90 napig nem adnak spermát.
15. Képesnek kell lennie az 1. függelékben leírt, aláírt, tájékozott beleegyezés megadására, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
16. Képesnek kell lennie a protokollban meghatározott eljárások elvégzésére, beleértve a vérvizsgálatot, vizeletvizsgálatot.

Kizárási kritériumok:

1. IDH1 mutáns gliomával vagy akut mieloid leukémiával (AML) diagnosztizált betegek.

2. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében vagy szövődményében szerepel a következő betegségek bármelyike ​​a vizsgált gyógyszer kezdeti adagját megelőző 3 hónapon belül.

   • Miokardiális infarktus
   • Súlyos vagy instabil angina pectoris
   • Koszorúér vagy perifériás endovaszkuláris kezelés
   • Szív elégtelenség
   • Cerebrovaszkuláris rendellenesség, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot, stroke-ot, központi idegrendszeri (CNS) vérzést.
3. Nem kontrollált aktív szisztémás gombás, bakteriális vagy egyéb fertőzés (a megfelelő antibiotikumok vagy egyéb kezelés ellenére).
4. HIV-fertőzés HIV-ellenanyag-teszttel meghatározott módon.
5. 3. fokozatú ascites jelenléte az Útmutató az ascites és a cirrhosis szövődményeinek kezeléséhez című dokumentumban 36 meghatározottak szerint. A betegnek jelentős puffadása van, a tesztek pozitívak az elmozduló tompaságra, és előfordulhat, hogy a has puffadása köldöksérvhez vezethet; ultrahangos vizsgálatnál az ascites a teljes hasüreget elfoglalja, a has középső része pedig több mint 10 cm mélységű ascitessel van kitöltve.
6. Emésztőrendszeri betegségek, amelyek megzavarhatják a vizsgált gyógyszer orális lenyelését, vagy befolyásolhatják a vizsgált gyógyszer felszívódását.

7. Előzetes rákellenes terápia, az alább látható megfelelő időszakokon belül, a protokoll kezelés megkezdése előtt:

   • Szisztematikus terápia: 3 héten belül
   • Radikális sebészet: 3 héten belül
   • Sugárterápia: 12 héten belül (kivéve a palliatív sugárterápiát vagy a nem célzott elváltozások sugárkezelését)
   • Vérkomponens vagy rekombináns emberi vérkészítmény, például vörösvértestek, vérlemezkék, rhGSF infúzió: 2 héten belül
8. Korábban az IDH1 mutációt célzó rákellenes kezelésben részesültek.
9. Azokat a betegeket, akik szűk terápiás ablakkal rendelkező citokróm CYP2C8, CYP2C9 és CYP3A4 szubsztrátokat szednek, ki kell zárni, kivéve, ha a beiratkozás előtt átállíthatók más gyógyszerre. Az érzékeny CYP 2C8, 2C9 vagy 3A4 szubsztrát gyógyszereket szedő betegeknél szükség lehet az adagolás módosítására, kivéve, ha az adagolást megelőző 5 felezési időn belül átvihetők más gyógyszerekre.
10. A P-gp és BCRP transzporterekre érzékeny szubsztrátokat szedő betegeket ki kell zárni, kivéve, ha a beiratkozás előtt más gyógyszerre is átvihetők. A P-gp és BCRP érzékeny szubsztrátjait szedő betegeknél szükség lehet az adagolás módosítására, kivéve, ha az adagolás előtti ≥ 5 felezési időn belül átvihetők más gyógyszerekre.
11. Ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerrel vagy bármely hasonló kémiai szerkezetű gyógyszerrel, vagy a vizsgált gyógyszer(ek) gyógyszerformájában jelen lévő bármely más segédanyaggal szemben.
12. Előrehaladott, ≥ 2-es fokozatú aritmia a mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) v5.0 szerint, kontrollálatlan pitvarfibrilláció (bármilyen fokozatú) és QTcF >470 msec nőknél vagy >450msec férfiaknál.
13. Terhes vagy szoptató nőbeteg.
14. Pszichiátriai betegség vagy tünetek, amelyek zavarhatják a vizsgálatban való folyamatos részvételt.