Ингибитор IDH1 AB-218 у пациентов с запущенной мутантной холангиокарциномой IDH1 и другими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Должно быть ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
2. Должны быть местно-распространенные или метастатические солидные опухоли, которые рецидивировали или прогрессировали после лечения по крайней мере 1 предшествующей системной терапией или не ответили на предыдущую системную терапию; или пациент непригоден для какой-либо интенсивной химиотерапии в условиях первой линии.
3. Должен иметь гистологически подтвержденную мутацию IDH1 в результате тестирования первичной или метастатической опухоли до первого исследуемого лечения. У пациентов должна быть архивная биопсия первичной опухоли или хирургические образцы, или биопсии рецидива метастазирования для подтверждения мутации IDH1 и статуса других одновременных генных мутаций. Пациенты должны предоставить фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) предметные стекла тканей без окрашивания, которые отправляются в назначенную лабораторию. Мутация IDH1 должна быть определена с помощью валидированного анализа, проводимого в клинических лабораториях, сертифицированных в соответствии с Поправками к улучшению клинических лабораторий (CLIA)/Колледжем американских патологоанатомов (CAP), или в эквивалентных на местном уровне клинических лабораториях. Пациенты, опухоли которых не были проверены на наличие мутации IDH1, должны получить согласие ICF предварительного скрининга, чтобы разрешить сбор опухолевой ткани и тестирование в назначенной квалифицированной центральной лаборатории. Эти пациенты могут быть допущены к исследованию с полной МКФ только в том случае, если у них есть задокументированная мутация IDH1.
4. Должен иметь поддающееся измерению поражение (я) в соответствии с критериями RECIST v1.1.
5. Пациентов с хронической инфекцией ВГС можно включать в исследование, если между достижением устойчивого вирусологического ответа и началом приема исследуемого препарата прошло ≥ 4 ​​недель. Противовирусная терапия разрешена в течение периода исследуемого лечения.
6. Пациенты с хронической инфекцией ВГВ могут быть включены в исследование, если уровень ДНК ВГВ составляет <1000 копий/мл до начала исследуемого лечения. Противовирусная терапия разрешена в течение периода исследуемого лечения.
7. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
8. Должен иметь балл функционального статуса (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1.
9. Должен иметь оценку печени класса А по шкале Чайлд-Пью в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

10. Должен иметь адекватные функции органов, как определено ниже:

    Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 X 109/л, гемоглобин ≥ 80 г/л Клиренс креатинина* (формула Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин Общий билирубин ≤ 2 x ВГН, ≤ 3 x ВГН, для участников с подтвержденной болезнью Жильбера синдром АСТ и АЛТ ≤ 5 х ВГН, альбумин ≥ 30 г/л, МНО ≤ 1,5 х ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, АЧТВ должно быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

11. Адекватный желчный дренаж без признаков продолжающейся инфекции (пациенты, получающие поддерживающую антибиотикотерапию, подходят после разрешения острого сепсиса)
12. Восстановление до степени 1 после любой токсичности, вызванной предшествующей терапией, за исключением таких состояний, как периферическая невропатия, алопеция и необратимые изменения, связанные с лучевой терапией; периферическая невропатия, вызванная предшествующей терапией, должна восстановиться до ≤ 2 степени.

13. Пациенты женского пола, вступающие в гетеросексуальные половые контакты, должны быть недетородными, т. е. хирургически стерильными (т. метод контрацепции с начала скрининга и по крайней мере до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

    • К приемлемым высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    • Комбинированная эстроген-гестагенная пероральная гормональная контрацепция связана со стойким торможением овуляции.
    • Противозачаточные средства на основе только прогестина на основе дезогестрела, связанные с последовательным подавлением овуляции; это включает пероральные, инъекционные и имплантируемые методы
    • Интравагинальные и трансдермальные методы доставки гормонов
    • Внутриматочная спираль (с выделением гормона или без него)
    • Двусторонняя окклюзия маточных труб или перевязка (должны быть задокументированы)
    • Партнер, подвергшийся вазэктомии (должен быть задокументирован) или
    • Половое воздержание (только когда это обычный и предпочтительный образ жизни пациента)
14. Пациенты-мужчины должны дать согласие на использование презерватива во время сексуальной активности с партнершей детородного возраста с момента скрининга по крайней мере до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата (или быть хирургически стерильными [т. это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни]. Пациенты мужского пола также должны согласиться не сдавать сперму на время исследования и по крайней мере в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
15. Должен быть в состоянии дать подписанное информированное согласие, как описано в Приложении 1, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.
16. Должен быть в состоянии пройти процедуры, указанные в протоколе, включая анализы крови, анализ мочи.

Критерий исключения:

1. Пациенты с диагнозом глиома с мутацией IDH1 или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

2. Пациенты с историей или осложнением любого из следующих заболеваний в течение 3 месяцев до начальной дозы исследуемого препарата.

   • Инфаркт миокарда
   • Тяжелая или нестабильная стенокардия
   • Коронарное или периферическое эндоваскулярное лечение
   • Сердечная недостаточность
   • Цереброваскулярные расстройства, включая транзиторную ишемическую атаку, инсульт, кровотечение из центральной нервной системы (ЦНС).
3. Неконтролируемая активная системная грибковая, бактериальная или другая инфекция (несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение).
4. ВИЧ-инфекция, определяемая тестом на антитела к ВИЧ.
5. Наличие асцита 3 степени, как определено в Руководстве по лечению асцита и осложнений при циррозе 36. У пациента наблюдается значительное вздутие живота, положительный тест на перемещающуюся тупость и может быть вздутие живота, ведущее к пупочной грыже; при оценке с помощью УЗИ асцит занимает всю брюшную полость, а средняя часть живота заполнена асцитом глубиной более 10 см.
6. Заболевания желудочно-кишечного тракта, которые могут препятствовать пероральному приему исследуемого препарата или могут повлиять на всасывание исследуемого препарата.

7. Предшествующая противораковая терапия в течение применимых периодов, указанных ниже, до начала лечения по протоколу:

   • Систематическая терапия: в течение 3 недель
   • Радикальная хирургия: в течение 3 недель
   • Лучевая терапия: в течение 12 недель (за исключением паллиативной лучевой терапии или лучевой терапии нецелевых поражений)
   • Инфузия компонента крови или рекомбинантного продукта крови человека, например, эритроцитов, тромбоцитов, rhGSF: в течение 2 недель
8. Получили предшествующую противораковую терапию, направленную на мутацию IDH1.
9. Пациенты, принимающие субстраты цитохрома CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 с узким терапевтическим окном, должны быть исключены, за исключением случаев, когда их можно перевести на другие препараты до включения в исследование. Пациентам, принимающим чувствительные препараты-субстраты CYP 2C8, 2C9 или 3A4, может потребоваться коррекция дозы, если их нельзя перевести на другие препараты в течение ≥ 5 периодов полувыведения до дозирования.
10. Пациенты, принимающие чувствительные субстраты транспортеров P-gp и BCRP, должны быть исключены, за исключением случаев, когда их можно перевести на другие препараты до включения в исследование. Пациентам, принимающим чувствительные субстраты P-gp и BCRP, может потребоваться коррекция дозы, если их нельзя перевести на другие препараты в течение ≥ 5 периодов полувыведения до дозирования.
11. Известная гиперчувствительность к исследуемому лекарственному средству или к любому лекарственному средству с аналогичной химической структурой или к любому другому вспомогательному веществу, присутствующему в фармацевтической форме исследуемого лекарственного средства (препаратов).
12. Прогрессирующая аритмия степени ≥ 2 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0, неконтролируемая фибрилляция предсердий (любой степени) и QTcF >470 мс для женщин или >450 мс для мужчин.
13. Беременная или кормящая женщина.
14. Психическое заболевание или симптомы, которые могут помешать постоянному участию в исследовании.