Inibitore IDH1 AB-218 in pazienti con colangiocarcinoma mutante IDH1 avanzato e altri tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. Deve avere ≥18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato.
2. - Deve avere tumori solidi localmente avanzati o metastatici che si sono ripresentati o sono progrediti dopo il trattamento con almeno 1 precedente terapia sistemica o che non hanno risposto a una precedente terapia sistemica; oppure il paziente non è idoneo a qualsiasi chemioterapia intensiva in prima linea.
3. Deve avere una mutazione IDH1 confermata istologicamente dal test di un tumore primario o metastatico prima del primo trattamento in studio. I pazienti devono avere una biopsia del tumore primario archiviato o campioni chirurgici o biopsie di recidiva di metastasi per la conferma della mutazione IDH1 e lo stato di altre mutazioni geniche concomitanti. I pazienti devono fornire vetrini di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) senza colorazione, che vengono spediti al laboratorio designato. La mutazione IDH1 deve essere determinata mediante un test convalidato eseguito in laboratori clinici accreditati dal Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)/College of American Pathologists (CAP) o localmente equivalenti. I pazienti i cui tumori non sono stati testati per la mutazione IDH1, devono essere acconsentiti con il pre-screening ICF per consentire la raccolta del tessuto tumorale e il test presso il laboratorio centrale qualificato designato. Questi pazienti possono essere ammessi allo studio solo con l'ICF completo se hanno una mutazione IDH1 documentata.
4. Deve avere una o più lesioni misurabili secondo i criteri RECIST v1.1.
5. È accettabile l'arruolamento di pazienti con infezione cronica da HCV, se ≥ 4 settimane tra il raggiungimento di una risposta virale sostenuta e l'inizio del farmaco in studio. La terapia antivirale è consentita durante il periodo di trattamento dello studio.
6. I pazienti con infezione cronica da HBV possono iscriversi allo studio, se il DNA dell'HBV è <1000 copie/mL prima dell'inizio del trattamento in studio. La terapia antivirale è consentita durante il periodo di trattamento dello studio.
7. Deve avere un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
8. Deve avere un punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Deve avere un punteggio epatico di classe Child-Pugh A entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

10. Deve avere funzioni organiche adeguate come definito di seguito:

    Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 X 109/L, Emoglobina ≥ 80 g/L Clearance della creatinina* (formula di Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min Bilirubina totale ≤ 2 x ULN, ≤ 3 x ULN, per i partecipanti con malattia di Gilbert documentata sindrome AST e ALT≤ 5 x ULN, albumina ≥ 30 g/L, INR ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante, l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

11. Adeguato drenaggio biliare, senza evidenza di infezione in corso (i pazienti in terapia antibiotica di mantenimento sono idonei quando la sepsi acuta si è risolta)
12. Recupero al Grado 1 da qualsiasi tossicità dovuta a terapie precedenti, ad eccezione di condizioni come neuropatia periferica, alopecia e cambiamenti irreversibili associati alla radioterapia; la neuropatia periferica dovuta a precedenti terapie deve essere guarita a ≤ Grado 2.

13. Le pazienti di sesso femminile che hanno rapporti eterosessuali devono essere potenzialmente non fertili, definite come chirurgicamente sterili (cioè isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale), OPPURE essere in postmenopausa con almeno 1 anno di amenorrea, OPPURE devono accettare di utilizzare metodo contraccettivo dall'inizio dello screening fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

    • Metodi contraccettivi altamente efficaci accettabili includono:

    • Contraccezione ormonale orale combinata estro-progestinica associata a consistente inibizione dell'ovulazione.
    • Contraccezione a base di solo progestinico a base di desogestrel associata a consistente inibizione dell'ovulazione; questo include metodi orali, iniettabili e impiantabili
    • Metodi di consegna dell'ormone intravaginale e transdermico
    • Dispositivo intrauterino (con o senza eluizione ormonale)
    • Occlusione o legatura tubarica bilaterale (deve essere documentata)
    • Partner vasectomizzato (deve essere documentato) o
    • Astinenza sessuale (solo quando è lo stile di vita abituale e preferito del paziente)
14. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un preservativo quando sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile dallo Screening fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (o essere chirurgicamente sterili [vale a dire, vasectomia con documentazione]; o rimanere astinenti [quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale]. I pazienti di sesso maschile devono inoltre accettare di non donare lo sperma per la durata dello studio e fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
15. Deve essere in grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nell'Appendice 1 che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.
16. Deve essere in grado di sottoporsi alle procedure specificate dal protocollo, inclusi esami del sangue, analisi delle urine.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con diagnosi di glioma mutante IDH1 o leucemia mieloide acuta (AML).

2. Pazienti con storia o complicazione di una delle seguenti malattie nei 3 mesi precedenti la dose iniziale del farmaco sperimentale.

   • Infarto miocardico
   • Angina pectoris grave o instabile
   • Trattamento endovascolare coronarico o periferico
   • Insufficienza cardiaca
   • Disturbi cerebrovascolari inclusi attacco ischemico transitorio, ictus, sanguinamento del sistema nervoso centrale (SNC).
3. Infezione fungina, batterica o di altro tipo sistemica attiva incontrollata (nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti).
4. Infezione da HIV determinata da un test degli anticorpi HIV.
5. Presenza di ascite di grado 3, come definito nella Guida alla gestione dell'ascite e delle complicanze nella cirrosi 36. Il paziente ha un gonfiore significativo, risulta positivo al test per l'ottusità mobile e può avere una distensione addominale che porta a un'ernia ombelicale; alla valutazione ecografica, l'ascite occupa l'intera cavità addominale e l'addome medio è pieno di ascite, con una profondità >10 cm.
6. Malattie gastrointestinali che possono interferire con l'ingestione orale del farmaco in studio o possono influenzare l'assorbimento del farmaco in studio.

7. Precedente terapia antitumorale, entro i periodi applicabili indicati di seguito, prima dell'inizio del trattamento del protocollo:

   • Terapia sistematica: entro 3 settimane
   • Chirurgia radicale: entro 3 settimane
   • Radioterapia: entro 12 settimane (esclusa la radioterapia palliativa o la radioterapia sulle lesioni non target)
   • Infusione di emocomponenti o di emoderivati ​​umani ricombinanti, ad esempio RBC, piastrine, rhGSF: entro 2 settimane
8. - Hanno ricevuto una precedente terapia antitumorale mirata alla mutazione IDH1.
9. I pazienti che assumono substrati del citocromo CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta devono essere esclusi a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci prima dell'arruolamento. I pazienti che assumono farmaci substrati del CYP 2C8, 2C9 o 3A4 sensibili possono richiedere un aggiustamento del dosaggio a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥ 5 emivite prima della somministrazione.
10. I pazienti che assumono substrati sensibili dei trasportatori P-gp e BCRP devono essere esclusi a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci prima dell'arruolamento. I pazienti che assumono substrati sensibili di P-gp e BCRP possono richiedere un aggiustamento del dosaggio a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥ 5 emivite prima della somministrazione.
11. Ipersensibilità nota al medicinale sperimentale o a qualsiasi farmaco con struttura chimica simile o a qualsiasi altro eccipiente presente nella forma farmaceutica del/i medicinale/i sperimentale/i.
12. Aritmia avanzata di grado ≥ 2 secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, fibrillazione atriale incontrollata (qualsiasi grado) e QTcF >470 msec per le femmine o >450 msec per i maschi.
13. Paziente donna incinta o che allatta.
14. Malattia psichiatrica o sintomi che possono interferire con la partecipazione continua allo studio.