Inibidor de IDH1 AB-218 em pacientes com colangiocarcinoma mutante avançado de IDH1 e outros tumores sólidos

Critério de inclusão:

1. Deve ter ≥18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
2. Deve ter tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos que recorreram ou progrediram após tratamento com pelo menos 1 terapia sistêmica anterior ou que não responderam à terapia sistêmica anterior; ou o paciente não está apto para qualquer quimioterapia intensiva no cenário de primeira linha.
3. Deve ter uma mutação IDH1 histologicamente confirmada a partir do teste de um tumor primário ou metastático antes do primeiro tratamento do estudo. Os pacientes devem ter biópsia de tumor primário de arquivo ou espécimes cirúrgicos, ou biópsias de recorrência de metástase para confirmação da mutação IDH1 e status de outras mutações genéticas concomitantes. Os pacientes devem fornecer lâminas de tecido fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) sem coloração, que são enviadas para o laboratório designado. A mutação IDH1 deve ser determinada por um ensaio validado, conforme realizado em laboratórios clínicos certificados pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)/credenciados pelo College of American Pathologists (CAP) ou localmente equivalentes. Os pacientes cujos tumores não foram testados para a mutação IDH1 devem ser autorizados com o ICF de pré-triagem para permitir a coleta de tecido tumoral e testes no laboratório central qualificado designado. Esses pacientes só podem consentir no estudo com o TCLE completo se tiverem uma mutação IDH1 documentada.
4. Deve ter lesão(ões) mensurável(is) de acordo com os critérios RECIST v1.1.
5. Pacientes com infecção crônica por HCV são aceitáveis ​​para inscrição, se ≥ 4 semanas entre a obtenção da resposta viral sustentada e o início do medicamento do estudo. A terapia antiviral é permitida durante o período de tratamento do estudo.
6. Pacientes com infecção crônica pelo HBV podem se inscrever no estudo, se o DNA do HBV for <1.000 cópias/mL antes do início do tratamento do estudo. A terapia antiviral é permitida durante o período de tratamento do estudo.
7. Deve ter expectativa de vida ≥ 3 meses.
8. Deve ter pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
9. Deve ter uma pontuação hepática classe A de Child-Pugh dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

10. Deve ter funções de órgãos adequadas, conforme definido abaixo:

    Contagem absoluta de neutrófilos (CAN)≥ 1,5 X 109/L, Hemoglobina≥ 80 g/L Depuração da creatinina* (Fórmula Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min Bilirrubina total≤ 2 x LSN,≤ 3 x LSN, para participantes com doença de Gilbert documentada síndrome AST e ALT≤ 5 x LSN, Albumina≥ 30 g/L, INR ≤ 1,5 x LSN a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, o aPTT deve estar dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

11. Drenagem biliar adequada, sem evidência de infecção contínua (pacientes em uso de antibióticos de manutenção são elegíveis quando a sepse aguda for resolvida)
12. Recuperação para Grau 1 de quaisquer toxicidades devido a terapias anteriores, exceto condições como neuropatia periférica, alopecia e alterações irreversíveis associadas à radioterapia; neuropatia periférica devido a terapias anteriores deve ter recuperado para ≤ Grau 2.

13. Pacientes do sexo feminino que praticam relações sexuais heterossexuais devem ter potencial para não engravidar, definidas como cirurgicamente estéreis (ou seja, histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral), OU estar na pós-menopausa com pelo menos 1 ano de amenorréia, OU devem concordar em usar um tratamento altamente eficaz método de contracepção desde o início da triagem até pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento em estudo.

    • Os métodos de contracepção altamente eficazes aceitáveis ​​incluem:

    • Contracepção hormonal oral combinada de estrogênio-progestina associada à inibição consistente da ovulação.
    • Anticoncepção apenas com progestágeno à base de desogestrel associada à inibição consistente da ovulação; isso inclui métodos orais, injetáveis ​​e implantáveis
    • Métodos de administração de hormônios intravaginal e transdérmico
    • Dispositivo intrauterino (com ou sem eluição hormonal)
    • Oclusão tubária bilateral ou ligadura (deve ser documentada)
    • Parceiro vasectomizado (deve ser documentado) ou
    • Abstinência sexual (somente quando for o estilo de vida habitual e preferido do paciente)
14. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um preservativo quando sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar desde a Triagem até pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo (ou ser cirurgicamente estéreis [ou seja, vasectomia com documentação]; ou permanecer abstinente [quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual]. Os pacientes do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma durante o estudo e até pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
15. Deve ser capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito no Apêndice 1, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
16. Deve ser capaz de se submeter aos procedimentos especificados pelo protocolo, incluindo exames de sangue, exame de urina.

Critério de exclusão:

1. Pacientes diagnosticados com glioma mutante IDH1 ou leucemia mielóide aguda (LMA).

2. Pacientes com história ou complicação de qualquer uma das seguintes doenças dentro de 3 meses antes da dose inicial do medicamento em investigação.

   • Infarto do miocárdio
   • Angina de peito grave ou instável
   • Tratamento endovascular coronário ou periférico
   • Insuficiência cardíaca
   • Distúrbio cerebrovascular incluindo ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, sangramento do sistema nervoso central (SNC).
3. Infecção fúngica, bacteriana ou outra infecção sistêmica ativa descontrolada (apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento).
4. Infecção pelo HIV determinada por um teste de anticorpos do HIV.
5. Presença de ascite de grau 3, conforme definido na Orientação sobre o manejo de ascite e complicações na cirrose 36. O paciente tem inchaço significativo, testes positivos para macicez móvel e pode ter distensão abdominal levando a hérnia umbilical; na avaliação ultrassonográfica, a ascite ocupa toda a cavidade abdominal, e o abdome médio é preenchido por ascite, com profundidade >10 cm.
6. Doenças gastrointestinais que podem interferir na ingestão oral do medicamento do estudo ou podem afetar a absorção do medicamento do estudo.

7. Terapia anticancerígena prévia, dentro dos prazos aplicáveis ​​mostrados abaixo, antes do início do tratamento do protocolo:

   • Terapia Sistemática: dentro de 3 semanas
   • Cirurgia radical: dentro de 3 semanas
   • Radioterapia: dentro de 12 semanas (excluindo a radioterapia paliativa ou radioterapia nas lesões não-alvo)
   • Infusão de componente sanguíneo ou produto sanguíneo humano recombinante, por exemplo, RBC, Plaquetas, rhGSF: dentro de 2 semanas
8. Ter recebido terapia anticancerígena anterior direcionada à mutação IDH1.
9. Os pacientes que tomam substratos do citocromo CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4 com janela terapêutica estreita devem ser excluídos, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos antes da inscrição. Os pacientes que tomam medicações sensíveis ao substrato CYP 2C8, 2C9 ou 3A4 podem necessitar de ajuste de dosagem, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥ 5 meias-vidas antes da administração.
10. Os pacientes que tomam substratos sensíveis de transportadores P-gp e BCRP devem ser excluídos, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos antes da inscrição. Os pacientes que tomam substratos sensíveis de P-gp e BCRP podem exigir ajuste de dose, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥ 5 meias-vidas antes da dosagem.
11. Hipersensibilidade conhecida ao medicamento experimental ou a qualquer medicamento com estrutura química semelhante ou a qualquer outro excipiente presente na forma farmacêutica do(s) medicamento(s) experimental(is).
12. Arritmia avançada de Grau ≥ 2 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0, fibrilação atrial não controlada (qualquer grau) e QTcF >470 ms para mulheres ou >450 ms para homens.
13. Paciente do sexo feminino grávida ou amamentando.
14. Doença psiquiátrica ou sintomas que possam interferir na participação contínua no estudo.