Tutkimus fostamatinibi-annosten kasvavien turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi potilailla, joilla on stabiili sirppisolutauti
Vaiheen I tutkimus fostamatinibi-annosten nostamisen turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi potilailla, joilla on stabiili sirppisolutauti
Tausta:
Sirppisolusairaus (SCD) on geneettinen sairaus, joka saa kehon tuottamaan epänormaaleja (sirppivärisiä) punasoluja. SCD voi aiheuttaa anemiaa ja hengenvaarallisia komplikaatioita keuhkoissa, sydämessä, munuaisissa ja hermoissa. SCD-potilailla on myös lisääntynyt riski muodostaa verihyytymiä suonissa ja keuhkoissa, mutta näiden veritulppien tavanomaiset hoidot voivat aiheuttaa lisääntynyttä verenvuotoa SCD-potilailla. Parempia hoitoja tarvitaan.
Tavoite:
Lääkkeen (fostamatinibin) testaaminen ihmisillä, joilla on SCD.
Kelpoisuus:
18–65-vuotiaat, joilla on SCD.
Design:
Osallistujat saavat 6 klinikkakäyntiä 12 viikon aikana. Jokainen käynti kestää 2-3 tuntia.
Osallistujat seulotaan. Heille tehdään fyysinen koe verikokeilla. He kertovat tutkijoille käyttämistään lääkkeistä.
Fostamatinibi on suun kautta otettava tabletti. Osallistujat ottavat lääkkeen kotona kahdesti päivässä enintään 6 viikon ajan.
Osallistujat käyvät klinikalla 2 viikon välein lääkkeen käytön aikana. Jokaisella käynnillä heille tehdään fyysinen koe verikokeineen. He puhuvat kaikista lääkkeen mahdollisesti aiheuttamista sivuvaikutuksista. Jos he sietävät lääkettä hyvin ensimmäisen 2 viikon jälkeen, he voivat aloittaa suuremman annoksen.
Osallistujat käyvät viimeisellä käynnillä 4 viikkoa lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Heille tehdään fyysinen koe ja verikokeet; ne tarkistetaan lääkkeen sivuvaikutusten varalta....
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimuksen kuvaus: Tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena on arvioida fostamatinibin kliinistä turvallisuutta ja siedettävyyttä potilailla, joilla on stabiili sirppisolusairaus (SCD). Mukaan otetut koehenkilöt saavat fostamatinibia 100 mg suun kautta kahdesti päivässä (BID) 2 viikon ajan, minkä jälkeen annos nostetaan 150 mg:aan suun kautta kahdesti päivässä vielä neljän viikon ajan. Koko tutkimuksen ajan koehenkilöitä seurataan haittatapahtumien merkkien ja oireiden varalta. Fostamatinibin vaikutusta tromboin tulehdusaktiivisuuden ja punasolujen aineenvaihdunnan laboratoriobiomarkkereihin tutkitaan tiettyinä ajankohtina.
Tavoitteet:
Ensisijainen tavoite:
Fostamatinibin kliinisen turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi, tyrosiinikinaasi-inhibiittori, jolla on osoitettu vaikutusta pernan tyrosiinikinaasiin (Syk), potilailla, joilla on vakaa SCD.
Toissijaiset tavoitteet:
Ymmärtää fostamatinibin vaikutusmekanismit SCD:ssä arvioimalla lääkkeen vaikutusta neutrofiilien ja verihiutaleiden toimintaan ja punasolujen aineenvaihduntaan, jotta voidaan arvioida sirppiä estäviä vaikutuksia.
Tutkimustavoite:
Saadakseen käsityksen fostamatinibin välittämän Syk-estämisen mekaanisista vaikutuksista solunsisäiseen signalointiin.
Päätepisteet:
Ensisijainen päätepiste:
- Fostamatinibin turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi:
- haittatapahtumien esiintymistiheys ja vakavuus lähtötilanteesta 70. päivään
- Turvallisuuspäätepisteet, mukaan lukien: haittavaikutusten ja vakavien haittatapahtumien (SAE) tyyppi, ilmaantuvuus, vakavuus ja suhde tutkimushoitoon lähtötilanteesta päivään 70 haittavaikutuksista johtuvien keskeytysten lukumäärä; lähtötasosta päivään 70
Toissijaiset päätepisteet:
- Tutkimukset verihiutaleiden aktivaatiosta ja aggregaatiosta lähtötilanteessa, päivänä 14 ja päivänä 42 agonistialtistuksen jälkeen annoksella 100 mg kahdesti vuorokaudessa vs. fostamatinibi 150 mg kahdesti vuorokaudessa.
- Arvioi fostamatinibin sirppiä estäviä vaikutuksia mittaamalla punasolujen (RBC) kalvon band3-tyrosiinifosforylaatiota, punasolujen muodonmuutosta, sirppiä estävää kinetiikkaa ja happiaffiniteettia (p50).
- Muutos lähtötasosta solunsisäisten reaktiivisten oksidatiivisten lajien (ROS) määrässä punasoluissa eri fostamatinibin annoksilla säännöllisin aikavälein (lähtötaso, päivä 14 ja päivä 42).
- Fostamatinibin koagulaation aktivoitumisen merkit säännöllisin aikavälein (lähtötaso, päivä 14 ja päivä 42) ja muuttuvat lähtötasosta.
Tutkivat päätepisteet:
- Suorita mekanistiset tutkimukset solunsisäisistä signalointireiteistä, jotka liittyvät fosfotyrosiinikinaasin estämiseen annoksella 100 mg kahdesti vuorokaudessa verrattuna 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa fostamatinibia.
- Neutrofiilien aktivaation ja neutrofiilien ekstrasellulaarisen trapin (NET) muodostumisen mittaukset lähtötilanteessa ja agonistiaktivaation jälkeen annoksella 100 mg kahdesti vuorokaudessa verrattuna fostamatinibin 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Swee Lay Thein, M.D.
- Puhelinnumero: (301) 435-2345
- Sähköposti: sweelay.thein@nih.gov
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Jordan B Branch
- Puhelinnumero: (301) 221-3820
- Sähköposti: jordan.branch@nih.gov
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- Rekrytointi
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Ottaa yhteyttä:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Puhelinnumero: 800-411-1222
- Sähköposti: prpl@cc.nih.gov
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Koehenkilöt ilmoittautuvat tutkimukseen ja läpikäyvät seulonnan. Koehenkilöt, jotka eivät täytä mitään seuraavista kriteereistä seulonnan aikana, eivät saa tutkimusinterventiota, mutta heidät lasketaan mukaan tutkimuksen kertymiseen. Näytön viat voidaan tarkistaa myöhemmin uudelleen. Voidakseen osallistua tähän tutkimukseen henkilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:
- ovat antaneet allekirjoitetun kirjallisen suostumuksen ennen minkään tutkimustoimenpiteen suorittamista, mukaan lukien seulontatoimenpiteet.
- Ikä 18-65 vuotta
- Yksiselitteinen SCA-diagnoosi (HbSS tai HbSBeta^0), joka vahvistettiin hemoglobiinielektroforeesilla, joka suoritettiin potilaille vähintään 90 päivää verensiirron jälkeen, jos ne on aiemmin siirretty.
- Ei verensiirtoa 12 viikon aikana ennen suostumuksen allekirjoittamista tai Hb A:n puuttuminen hemoglobiinianalyysissä (korkean erotuskyvyn nestekromatografialla; HPLC)
Heillä on riittävä elimen toiminta, kuten määritellään:
- Seerumin aspartaattiaminotransferaasi (AST) <=1,5 x normaalin yläraja (ULN) (ellei tutkija arvioi kohonneen ASAT:n johtuvan hemolyysistä) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) <=,5 x ULN.
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä >=1,5 x 10^9/l.
- Hemoglobiini >= 7 g/dl
- Verihiutaleiden määrä >=100 x 10^9/l.
- Jos osallistuja käyttää hydroksiureaa, hänen on täytynyt olla vakaalla annoksella hydroksiureaa (määritelty vakaaksi annokseksi vähintään 3 kuukauden ajan ja mukaan lukien annosmuutokset hematologisen toksisuuden vuoksi PI:n harkinnan mukaan) ennen suostumuksen allekirjoittamista.
- Lisääntymiskykyisille naisille on annettava negatiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana. Lisääntymiskykyiset naiset määritellään sukukypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai munanjohtimen tukkeumaa; tai jotka eivät ole luonnollisesti olleet postmenopausaalisilla (eli joilla ei ole ollut kuukautisia ollenkaan vähintään 1 vuoteen ennen hormonaaliseen ehkäisyyn liittymättömän tietoisen suostumuksen allekirjoittamista).
- Lisääntymiskykyisille naisille sekä miehille ja heidän puolisoille, jotka ovat lisääntymiskykyisiä naisia, ovat pidättäytyneet osana tavanomaista elämäntapaansa tai suostuvat käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen antamisen jälkeen tutkimuksen aikana, ja 28 päivän ajan (sekä miehet että naiset) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Tehokas ehkäisymuoto määritellään hormonaalisiksi ehkäisyvalmisteiksi, ruiskeiksi, laastareiksi, kohdunsisäisiksi tai ihonalaisiksi ehkäisyimplanteiksi ja estemenetelmiksi.
- Ole valmis noudattamaan kaikkia opiskelumenettelyjä tutkimuksen ajan.
POISTAMISKRITEERIT:
Henkilö, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois osallistumisesta tähän tutkimukseen:
Sinulla on merkittävä sairaus, joka aiheuttaa tutkimukseen osallistumiselle kohtuuttoman riskin ja/tai joka voi sekoittaa tutkimustietojen tulkintaa. Tällaisia merkittäviä lääketieteellisiä tiloja ovat, mutta eivät rajoitu niihin:
- Aiempi neutropenia (hyvänlaatuinen etninen neutropenia ja/tai hankittu neutropenia, joka ei liity hydroksiurean ja/tai syklisen hematopoieesin aiheuttamaan lääkkeiden suppressioon).
- Takaosan reversiibelin enkefalopatian oireyhtymä (PRES) historia
- Aiemmin huonosti hallittu verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > = 140 mmHg tai keskimääräiseksi diastoliseksi verenpaineeksi > = 90 mmHg perustuen keskimäärin 3 verenpainelukemaan riittävästä verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta), ellei se ole ollut hallinnassa yli 90 päivää ennen tutkimukseen osallistumista.
- Aktiivinen virusinfektio, joka on todistettu positiivisella testillä hepatiitti B -pinta-antigeenin tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineesta (ab), jossa on merkkejä aktiivisesta B- tai C-hepatiittivirusinfektiosta. Jos kohde on positiivinen HCV Ab:n suhteen, suoritetaan käänteiskopioijapolymeraasiketjureaktiotesti. Hepatiitti C -potilaat voidaan seuloa uudelleen asianmukaisen C-hepatiittihoidon jälkeen.
- Aiemmin lääkkeiden aiheuttama kolestaattinen hepatiitti.
- Kaikki primaariset pahanlaatuiset kasvaimet historiassa.
- Positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen 1 tai 2 Ab:n suhteen ja näyttöä jatkuvasta aktiivisesta infektiosta (eli CD 4 -määrä < 400/mikrolitra ja viruskuorma > 100 000 kopiota/ml) antiretroviraalisessa hoidossa.
- Nykyinen tai lähihistorian psykiatrinen häiriö, joka voi tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan vaarantaa tutkittavan kyvyn tehdä yhteistyötä opintokäynneillä ja toimenpiteissä.
- Ovat tällä hetkellä mukana toisessa terapeuttisessa kliinisessä tutkimuksessa, joka sisältää jatkuvaa hoitoa millä tahansa tutkittavalla tai markkinoidulla tuotteella tai lumelääkkeellä.
- Äskettäin hyväksytyn SCD-hoidon (L-glutamiini, vokselotori tai krizanlitsumabi) käyttö EI ole sallittua tässä tutkimuksessa.
- Sinulle on aiemmin tehty luuydin- tai kantasolusiirto.
- Tällä hetkellä raskaana tai imettävä.
- Tällä hetkellä saa voimakkaita CYP3A4/5:n estäjiä, joita ei ole lopetettu yli 5 päivään tai viittä puoliintumisaikaa vastaavan ajanjakson (sen mukaan kumpi on pidempi), tai vahvoja CYP3A4:n indusoijia, joita ei ole lopetettu 26 >=28 päivään tai viittä puoliintumisaikaa vastaava aika (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen suostumuksen allekirjoittamista. SCD-potilaat, jotka saavat hoitoa CYP3A4-substraattilääkkeillä, joillakin BCRP-substraattilääkkeillä (esim. rosuvastatiini) ja jotkin P-glykoproteiinisubstraattilääkkeet (esim. digoksiini) jätetään tutkimuksen ulkopuolelle.
- Tällä hetkellä saa erytropoieesia stimuloivia aineita.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Cohort 1: Fostamatinib 100 mg BID - 150 mg BID
Cohort 1: Four participants with sickle cell disease will receive fostamatinib 100 mg orally twice daily for 2 weeks, followed by 150 mg orally twice daily for 4 weeks.
|
Fostamatinib will be administered orally for 6 weeks.
Dosing will begin at 100 mg and increase to 150 mg after 2 weeks.
The dosing frequency will be once daily or twice daily, depending on cohort assignment.
|
|
Kokeellinen: Cohort 2: Fostamatinib 100 mg QD - 150 mg QD Cohort 2 re-enrollment subgroup
Up to 19 participants with sickle cell disease, including at least 15 treatment-naive participants and up to 4 participants from Cohort 1 who elect to continue under the revised dosing regimen, will receive fostamatinib 100 mg orally once daily for 2 weeks, followed by 150 mg orally once daily for 4 weeks.Up to 4 participants who previously completed Cohort 1 may re-enroll in Cohort 2 after a 3-month washout period.
These participants receive the QD regimen and may be compared with their prior BID exposure in an exploratory, hypothesis-generating analysis.
|
Fostamatinib will be administered orally for 6 weeks.
Dosing will begin at 100 mg and increase to 150 mg after 2 weeks.
The dosing frequency will be once daily or twice daily, depending on cohort assignment.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Safety and tolerability of fostamatinib
Aikaikkuna: From baseline through Day 70 (end-of-study follow-up; approximately 28 days after the final dose)
|
Assess the frequency, type, severity, and relationship to fostamatinib of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs); the number of participants who discontinue treatment because of AEs; and changes over time from baseline in clinical laboratory measures, including serum chemistry, liver function, hematology, and coagulation parameters.
Specific laboratory measures include hemoglobin, reticulocyte count, bilirubin, lactate dehydrogenase, white blood cell count, absolute neutrophil count, and platelet count.
|
From baseline through Day 70 (end-of-study follow-up; approximately 28 days after the final dose)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Time to 50% sickling (t50)
Aikaikkuna: Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Measure the time required for 50% of red blood cells to sickle under ex vivo conditions as an indicator of anti-sickling activity.
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
|
Percentage of sickled red blood cells
Aikaikkuna: Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Assess the percentage of sickled cells under normal and hypoxic ex vivo conditions and evaluate change from baseline.
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
|
Neutrophil activation and NETosis
Aikaikkuna: Baseline, Day 14, Day 43, and end of study/Day 70
|
Measure changes from baseline in neutrophil activation and neutrophil extracellular trap formation during fostamatinib treatment.
|
Baseline, Day 14, Day 43, and end of study/Day 70
|
|
RBC Band 3 tyrosine
Aikaikkuna: Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Evaluate the effect of fostamatinib on tyrosine phosphorylation of the RBC membrane Band 3 protein, a marker related to RBC membrane integrity and sickling biology.
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
|
RBC deformability
Aikaikkuna: Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
|
Anti-sickling kinetics
Aikaikkuna: Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Characterize the kinetics of RBC sickling under ex vivo conditions and determine whether fostamatinib alters sickling behavior.
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
|
Oxygen affinity of hemoglobin (p50)
Aikaikkuna: Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Measure the oxygen tension at which hemoglobin is 50% saturated to evaluate treatment-related changes in RBC oxygen-binding properties.
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
|
Measure the oxygen tension at which hemoglobin is 50% saturated to evaluate treatment-related changes in RBC oxygen-binding properties.
Aikaikkuna: Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Assess change from baseline in intracellular oxidative stress in RBCs at the different fostamatinib dose levels.
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
|
R406 exposure and pharmacodynamic effects
Aikaikkuna: Cohort 1: baseline, 1, 2, 4, and 8 hours after dosing on Days 0 and 14
|
Determine peak plasma levels of R406, the active fostamatinib metabolite, and correlate exposure with inhibition of NETosis, Band 3 tyrosine phosphorylation, RBC effects, and sickling kinetics.
|
Cohort 1: baseline, 1, 2, 4, and 8 hours after dosing on Days 0 and 14
|
|
Dose-regimen comparison
Aikaikkuna: Across the treatment period and scheduled assessment visits
|
Exploratorily compare secondary biomarker outcomes between the BID regimen in Cohort 1 and the QD regimen in Cohort 2, including within-participant comparisons for participants who complete both regimens.
|
Across the treatment period and scheduled assessment visits
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Swee Lay Thein, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 10001619
- 001619-H
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .