Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit steigender Fostamatinib-Dosen bei Patienten mit stabiler Sichelzellanämie

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Die Probanden werden sich für die Studie anmelden und einem Screening unterzogen. Probanden, die während des Screenings keines der folgenden Kriterien erfüllen, erhalten die Studienintervention nicht, werden jedoch auf die Studienrückstellung angerechnet. Bildschirmfehler können zu einem späteren Zeitpunkt erneut überprüft werden. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Vor der Durchführung eines Studienverfahrens, einschließlich Screening-Verfahren, eine unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung vorgelegt haben.
2. Alter zwischen 18-65 Jahren
3. Eindeutige Diagnose von SCA (HbSS oder HbSBeta^0), bestätigt durch Hämoglobin-Elektrophorese, die bei Patienten mindestens 90 Tage nach einer Bluttransfusion durchgeführt wurde, wenn sie zuvor transfundiert wurden.
4. Keine Transfusion in den 12 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligung oder Fehlen von Hb A bei der Hämoglobinanalyse (mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie; HPLC)

5. Über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie definiert durch:

   1. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) <= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, der Prüfer geht davon aus, dass die erhöhte AST auf Hämolyse zurückzuführen ist) und Alanin-Aminotransferase (ALT) <= 0,5 x ULN.
   2. Absolute Neutrophilenzahl >=1,5 x 10^9/L.
   3. Hämoglobin >= 7 g/dl
   4. Thrombozytenzahl >=100 x 10^9/L.
6. Wenn der Teilnehmer Hydroxyharnstoff einnimmt, muss er vor der Unterzeichnung der Einwilligung eine stabile Dosis Hydroxyharnstoff erhalten haben (definiert als eine stabile Dosis für mindestens 3 Monate und einschließlich Dosisänderungen aufgrund hämatologischer Toxizität nach Ermessen des PI).
7. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss während des Screeningzeitraums ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Oophorektomie oder einem Tubenverschluss unterzogen haben; oder die nicht von Natur aus postmenopausal waren (d. h. die mindestens das letzte Jahr vor der Unterzeichnung einer Einverständniserklärung, die nichts mit hormoneller Empfängnisverhütung zu tun hat, überhaupt keine Menstruation hatten).
8. Frauen mit gebärfähigem Potenzial sowie Männer und ihre Partner, die Frauen mit gebärfähigem Potenzial sind, müssen im Rahmen ihres üblichen Lebensstils abstinent sein oder sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung, während der Studie und zwei wirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden für 28 Tage (sowohl Männer als auch Frauen) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Als wirksame Form der Empfängnisverhütung gelten hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionspräparate, Pflaster, intrauterine oder subdermale Verhütungsimplantate sowie Barrieremethoden.
9. Seien Sie bereit, während der Dauer der Studie alle Studienabläufe einzuhalten.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Sie leiden an einer schwerwiegenden Erkrankung, die ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellt und/oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnte. Zu diesen schwerwiegenden Erkrankungen zählen unter anderem die folgenden:

   1. Neutropenie in der Anamnese (gutartige ethnische Neutropenie und/oder erworbene Neutropenie, die nicht mit der Arzneimittelunterdrückung durch Hydroxyharnstoff und/oder zyklischer Hämatopoese in Zusammenhang steht).
   2. Geschichte des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES)
   3. Vorgeschichte schlecht kontrollierter Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck >=140 mmHg oder durchschnittlicher diastolischer Blutdruck >=90 mmHg basierend auf einem Durchschnitt von 3 Blutdruckmessungen trotz angemessener blutdrucksenkender Therapie), es sei denn, sie wurde vor der Einschreibung >90 Tage lang kontrolliert.
   4. Aktive Virusinfektion, nachgewiesen durch einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper (ab) mit Anzeichen einer aktiven Hepatitis-B- oder C-Virusinfektion. Wenn der Proband positiv auf HCV-Ab ist, wird ein Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktionstest durchgeführt. Personen mit Hepatitis C können nach Erhalt einer geeigneten Hepatitis-C-Behandlung erneut untersucht werden.
   5. Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten cholestatischen Hepatitis.
   6. Vorgeschichte eines primären Malignoms.
   7. Positiver Test auf humanes Immundefizienzvirus 1 oder 2 Ab mit Hinweisen auf eine andauernde aktive Infektion (d. h. CD4-Zahl <400/Mikroliter und Viruslast >100.000 Kopien/ml) unter antiretroviraler Therapie.
   8. Aktuelle oder aktuelle Vorgeschichte einer psychiatrischen Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors die Fähigkeit des Probanden zur Zusammenarbeit bei Studienbesuchen und -verfahren beeinträchtigen könnte.
   9. Sie nehmen derzeit an einer anderen therapeutischen klinischen Studie teil, die eine laufende Therapie mit einem Prüfpräparat oder einem vermarkteten Produkt oder Placebo beinhaltet.
   10. Die Verwendung einer neu zugelassenen SCD-Therapie (L-Glutamin, Voxelotor oder Crizanlizumab) ist in dieser Studie NICHT gestattet.
   11. Nach einer früheren Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation.
   12. Derzeit schwanger oder stillend.
   13. Sie erhalten derzeit starke Inhibitoren von CYP3A4/5, die seit >=5 Tagen oder einem Zeitraum, der 5 Halbwertszeiten entspricht (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nicht abgesetzt wurden, oder starke Induktoren von CYP3A4, die seit 26 >=28 Tagen nicht abgesetzt wurden oder ein Zeitrahmen, der 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) entspricht, vor der Unterzeichnung der Einwilligung. SCD-Patienten, die mit CYP3A4-Substrat-Medikamenten, einigen BCRP-Substrat-Medikamenten (z. B. Rosuvastatin) und einige P-Glykoprotein-Substrat-Arzneimittel (z. Digoxin) sind von der Studie ausgeschlossen.
   14. Erhält derzeit Erythropoese-stimulierende Mittel.