Estudo para avaliar a segurança e tolerabilidade de doses crescentes de fostamatinibe em indivíduos com doença falciforme estável

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os indivíduos se inscreverão no estudo e passarão por uma triagem. Os indivíduos que não atenderem a nenhum dos critérios a seguir durante a triagem não receberão a intervenção do estudo, mas serão contados para o acúmulo do estudo. Falhas de tela podem ser reavaliadas posteriormente. Para ser elegível para participar deste estudo, um indivíduo deve atender a todos os seguintes critérios:

1. Ter fornecido consentimento informado assinado antes de realizar qualquer procedimento do estudo, incluindo procedimentos de triagem.
2. Idade entre 18-65 anos
3. Diagnóstico inequívoco de SCA (HbSS ou HbSBeta^0) confirmado por eletroforese de hemoglobina realizada em pacientes pelo menos 90 dias após uma transfusão de sangue, se previamente transfundida.
4. Nenhuma transfusão nas 12 semanas anteriores à assinatura do consentimento ou ausência de Hb A na análise de hemoglobina (por cromatografia líquida de alta eficiência; HPLC)

5. Ter função orgânica adequada, conforme definido por:

   1. Aspartato aminotransferase sérica (AST) <=1,5 x Limite superior do normal (LSN) (a menos que o aumento de AST seja avaliado pelo investigador como devido a hemólise) e alanina aminotransferase (ALT) <=,5 x LSN.
   2. Contagem absoluta de neutrófilos >=1,5 x 10^9/L.
   3. Hemoglobina >= 7 g/dL
   4. Contagem de plaquetas >=100 x 10^9/L.
6. Se estiver tomando hidroxiureia, o participante deve estar em dose estável de hidroxiureia (definida como uma dose estável por pelo menos 3 meses e incluindo modificações de dose para toxicidade hematológica a critério do PI) antes de assinar o consentimento.
7. Para mulheres com potencial reprodutivo, ter um teste de gravidez sérico negativo durante o período de triagem. Mulheres com potencial reprodutivo são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária; ou que não tenham estado naturalmente na pós-menopausa (ou seja, que não tenham menstruado durante pelo menos 1 ano antes de assinar o consentimento informado não relacionado à contracepção hormonal).
8. Para mulheres com potencial reprodutivo, bem como para homens e suas parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo, ser abstinente como parte de seu estilo de vida habitual ou concordar em usar 2 formas eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado, durante o estudo, e por 28 dias (tanto homens quanto mulheres) após a última dose do tratamento do estudo. Uma forma eficaz de contracepção é definida como contraceptivos orais hormonais, injetáveis, adesivos, implantes contraceptivos intrauterinos ou subdérmicos e métodos de barreira.
9. Esteja disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo durante o estudo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Um indivíduo que atender a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

1. Ter uma condição médica significativa que confira um risco inaceitável à participação no estudo e/ou que possa confundir a interpretação dos dados do estudo. Tais condições médicas significativas incluem, mas não estão limitadas ao seguinte:

   1. História de neutropenia (neutropenia étnica benigna e/ou neutropenia adquirida não relacionada à supressão medicamentosa por hidroxiureia e/ou hematopoiese cíclica).
   2. História de síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES)
   3. História de hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica > = 140 mmHg ou pressão arterial diastólica média > = 90 mmHg com base em uma média de 3 leituras de pressão arterial, apesar da terapia anti-hipertensiva adequada), a menos que controlada por > 90 dias antes da inscrição.
   4. Infecção viral ativa evidenciada por teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo (ab) do vírus da hepatite C (HCV) com sinais de infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C. Se o indivíduo for positivo para HCV Ab, será realizado um teste de reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa. Indivíduos com hepatite C podem ser rastreados novamente após receber tratamento adequado para hepatite C.
   5. História de hepatite colestática induzida por drogas.
   6. História de qualquer malignidade primária.
   7. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana 1 ou 2 Ab com evidência de infecção ativa contínua (isto é, contagem de CD 4 <400/microlitro e carga viral >100.000 cópias/ml) em terapia antirretroviral.
   8. História atual ou recente de transtorno psiquiátrico que, na opinião do investigador ou do monitor médico, pode comprometer a capacidade do sujeito de cooperar com as consultas e procedimentos do estudo.
   9. Esteja atualmente inscrito em outro ensaio clínico terapêutico envolvendo terapia em andamento com qualquer produto experimental ou comercializado ou placebo.
   10. O uso de terapia recentemente aprovada para SCD (L-glutamina, voxelotor ou crizanlizumab) NÃO é permitido neste estudo.
   11. Ter feito um transplante anterior de medula óssea ou células-tronco.
   12. Atualmente grávida ou amamentando.
   13. Atualmente recebendo inibidores fortes de CYP3A4/5 que não foram interrompidos por >= 5 dias ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo), ou indutores fortes de CYP3A4 que não foram interrompidos por 26 >= 28 dias ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo), antes de assinar o consentimento. Pacientes com SCD que estão recebendo tratamento com drogas de substrato CYP3A4, algumas drogas de substrato BCRP (por exemplo, rosuvastatina) e alguns fármacos substratos da glicoproteína P (p. digoxina) são excluídos do estudo.
   14. Atualmente recebendo agentes estimulantes da eritropoiese.