Studie ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van escalerende doses fostamatinib bij proefpersonen met stabiele sikkelcelziekte

• INSLUITINGSCRITERIA:

Onderwerpen zullen zich inschrijven voor het onderzoek en een screening ondergaan. Proefpersonen die tijdens de screening niet aan een van de volgende criteria voldoen, krijgen de onderzoeksinterventie niet, maar worden meegeteld voor studieopbouw. Schermstoringen kunnen op een later tijdstip opnieuw worden gescreend. Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een persoon aan alle volgende criteria voldoen:

1. Hebben ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt voorafgaand aan het uitvoeren van een onderzoeksprocedure, inclusief screeningprocedures.
2. Leeftijd tussen 18-65 jaar
3. Ondubbelzinnige diagnose van SCA (HbSS of HbSBeta^0) bevestigd door hemoglobine-elektroforese uitgevoerd bij patiënten ten minste 90 dagen na een bloedtransfusie indien eerder getransfundeerd.
4. Geen transfusie in de 12 weken voorafgaand aan het ondertekenen van toestemming, of afwezigheid van Hb A op hemoglobine-analyse (door middel van hogedrukvloeistofchromatografie; HPLC)

5. Hebben een adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd door:

   1. Serumaspartaataminotransferase (ASAT) <=1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij de verhoogde ASAT door de onderzoeker wordt beoordeeld als gevolg van hemolyse) en alanineaminotransferase (ALAT) <=0,5 x ULN.
   2. Absoluut aantal neutrofielen >=1,5 x 10^9/L.
   3. Hemoglobine >= 7 g/dL
   4. Aantal bloedplaatjes >=100 x 10^9/L.
6. Indien op hydroxyurea, moet de deelnemer een stabiele dosis hydroxyurea hebben gehad (gedefinieerd als een stabiele dosis gedurende ten minste 3 maanden en inclusief dosisaanpassingen voor hematologische toxiciteit naar goeddunken van PI) voorafgaand aan het ondertekenen van toestemming.
7. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: een negatieve serumzwangerschapstest tijdens de screeningperiode. Vrouwen met voortplantingsvermogen worden gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of eileidersocclusie hebben ondergaan; of die niet van nature postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in het geheel niet hebben gemenstrueerd in de afgelopen 1 jaar voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming die geen verband houdt met hormonale anticonceptie).
8. Voor vrouwen die zich kunnen voortplanten, evenals mannen en hun partners die vrouwen zijn die zich kunnen voortplanten, onthouding als onderdeel van hun gebruikelijke levensstijl, of ermee instemmen om 2 effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming, tijdens het onderzoek, en gedurende 28 dagen (zowel mannen als vrouwen) na de laatste dosis studiebehandeling. Een effectieve vorm van anticonceptie wordt gedefinieerd als hormonale orale anticonceptiva, injectables, pleisters, intra-uteriene of subdermale anticonceptie-implantaten en barrièremethoden.
9. Wees bereid om te voldoen aan alle studieprocedures voor de duur van de studie.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Een persoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

1. Een significante medische aandoening hebben die een onaanvaardbaar risico inhoudt voor deelname aan het onderzoek, en/of die de interpretatie van de onderzoeksgegevens zou kunnen verwarren. Dergelijke significante medische aandoeningen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende:

   1. Voorgeschiedenis van neutropenie (goedaardige etnische neutropenie en/of verworven neutropenie die geen verband houdt met geneesmiddelonderdrukking door hydroxyurea en/of cyclische hematopoëse).
   2. Geschiedenis van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)
   3. Voorgeschiedenis van slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >=140 mmHg of gemiddelde diastolische bloeddruk >=90 mmHg op basis van een gemiddelde van 3 bloeddrukmetingen ondanks adequate antihypertensieve therapie), tenzij >90 dagen voorafgaand aan inschrijving onder controle.
   4. Actieve virale infectie zoals blijkt uit een positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-virus (HCV) antilichaam (ab) met tekenen van actieve hepatitis B- of C-virusinfectie. Als de proefpersoon positief is voor HCV Ab, zal een reverse transcriptase-polymerase-kettingreactietest worden uitgevoerd. Proefpersonen met hepatitis C kunnen opnieuw worden gescreend nadat ze de juiste hepatitis C-behandeling hebben gekregen.
   5. Geschiedenis van door drugs veroorzaakte cholestatische hepatitis.
   6. Geschiedenis van elke primaire maligniteit.
   7. Positief getest op humaan immunodeficiëntievirus 1 of 2 Ab met bewijs voor aanhoudende actieve infectie (d.w.z. CD4-aantal < 400/microliter en virale belasting > 100.000 kopieën/ml) bij antiretrovirale therapie.
   8. Huidige of recente geschiedenis van psychiatrische stoornis die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, het vermogen van de proefpersoon om mee te werken aan studiebezoeken en procedures in gevaar kan brengen.
   9. Zijn momenteel ingeschreven in een ander therapeutisch klinisch onderzoek met lopende therapie met een onderzoeks- of op de markt gebracht product of placebo.
   10. Het gebruik van nieuw goedgekeurde SCD-therapie (L-glutamine, voxelotor of crizanlizumab) is in dit onderzoek NIET toegestaan.
   11. Een eerdere beenmerg- of stamceltransplantatie hebben gehad.
   12. Momenteel drachtig of lacterend.
   13. momenteel sterke remmers van CYP3A4/5 krijgt die niet zijn gestopt gedurende >=5 dagen of een tijdsbestek gelijk aan 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is), of sterke inductoren van CYP3A4 die niet zijn gestopt gedurende 26 >=28 dagen of een tijdsbestek dat gelijk is aan 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is), voorafgaand aan de ondertekening van de toestemming. SCD-patiënten die worden behandeld met CYP3A4-substraatgeneesmiddelen, sommige BCRP-substraatgeneesmiddelen (bijv. rosuvastatine), en sommige P-glycoproteïnesubstraatgeneesmiddelen (bijv. digoxine) zijn uitgesloten van het onderzoek.
   14. Krijgt momenteel erytropoëse-stimulerende middelen.