Studio per valutare la sicurezza e la tollerabilità delle dosi crescenti di Fostamatinib in soggetti con anemia falciforme stabile

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

I soggetti si iscriveranno allo studio e saranno sottoposti a screening. I soggetti che non soddisfano nessuno dei seguenti criteri durante lo screening non riceveranno l'intervento dello studio ma verranno conteggiati per l'accantonamento dello studio. Gli errori dello schermo possono essere riesaminati in un secondo momento. Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Avere fornito il consenso informato scritto firmato prima di eseguire qualsiasi procedura di studio, comprese le procedure di screening.
2. Età tra i 18-65 anni
3. Diagnosi inequivocabile di SCA (HbSS o HbSBeta^0) confermata dall'elettroforesi dell'emoglobina eseguita su pazienti almeno 90 giorni dopo una trasfusione di sangue se precedentemente trasfusi.
4. Nessuna trasfusione nelle 12 settimane precedenti la firma del consenso o assenza di Hb A all'analisi dell'emoglobina (mediante cromatografia liquida ad alta prestazione; HPLC)

5. Avere una funzione organica adeguata, come definita da:

   1. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) <=1,5 x Limite superiore della norma (ULN) (a meno che l'aumento di AST non sia valutato dallo sperimentatore come dovuto all'emolisi) e alanina aminotransferasi (ALT) <=0,5 x ULN.
   2. Conta assoluta dei neutrofili >=1,5 x 10^9/L.
   3. Emoglobina >= 7 g/dL
   4. Conta piastrinica >=100 x 10^9/L.
6. Se in idrossiurea, il partecipante deve aver assunto una dose stabile di idrossiurea (definita come dose stabile per almeno 3 mesi e comprensiva di modifiche della dose per tossicità ematologica a discrezione del PI) prima di firmare il consenso.
7. Per le donne in età fertile, sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo durante il periodo di screening. Le donne con potenziale riproduttivo sono definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica; o che non sono state naturalmente in postmenopausa (cioè, che non hanno avuto le mestruazioni per almeno 1 anno prima della firma del consenso informato non correlato alla contraccezione ormonale).
8. Per le donne con potenziale riproduttivo, nonché per gli uomini e i loro partner che sono donne con potenziale riproduttivo, essere astinenti come parte del loro stile di vita abituale o accettare di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione dal momento del consenso informato, durante lo studio, e per 28 giorni (sia uomini che donne) dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Una forma efficace di contraccezione è definita come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti, impianti contraccettivi intrauterini o subdermici e metodi di barriera.
9. Essere disposti a rispettare tutte le procedure di studio per la durata dello studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. Avere una condizione medica significativa che conferisce un rischio inaccettabile alla partecipazione allo studio e/o che potrebbe confondere l'interpretazione dei dati dello studio. Tali condizioni mediche significative includono, ma non sono limitate a quanto segue:

   1. Storia di neutropenia (neutropenia etnica benigna e/o neutropenia acquisita non correlata alla soppressione del farmaco da parte dell'idrossiurea e/o emopoiesi ciclica).
   2. Storia della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
   3. Storia di ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >= 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica media >= 90 mmHg basata su una media di 3 letture della pressione arteriosa nonostante un'adeguata terapia antipertensiva) a meno che non controllata per > 90 giorni prima dell'arruolamento.
   4. Infezione virale attiva come evidenziato dal test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo (ab) del virus dell'epatite C (HCV) con segni di infezione attiva da virus dell'epatite B o C. Se il soggetto è positivo per HCV Ab, verrà condotto un test di reazione a catena della trascrittasi inversa-polimerasi. I soggetti con epatite C possono essere sottoposti a un nuovo screening dopo aver ricevuto un trattamento appropriato per l'epatite C.
   5. Storia di epatite colestatica indotta da farmaci.
   6. Storia di qualsiasi tumore maligno primario.
   7. Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana 1 o 2 Ab con evidenza di infezione attiva in corso (ovvero conta di CD4 <400/microlitro e carica virale >100.000 copie/ml) in terapia antiretrovirale.
   8. Storia attuale o recente di disturbo psichiatrico che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, potrebbe compromettere la capacità del soggetto di collaborare con le visite e le procedure dello studio.
   9. Sono attualmente arruolati in un altro studio clinico terapeutico che prevede una terapia in corso con qualsiasi prodotto sperimentale o commercializzato o placebo.
   10. L'uso della terapia SCD recentemente approvata (L-glutammina, voxelotor o crizanlizumab) NON è consentito in questo studio.
   11. Aver avuto un precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali.
   12. Attualmente incinta o in allattamento.
   13. Attualmente in trattamento con forti inibitori del CYP3A4/5 che non sono stati interrotti per >=5 giorni o per un intervallo di tempo equivalente a 5 emivite (qualunque sia il più lungo), o forti induttori del CYP3A4 che non sono stati interrotti per 26 >=28 giorni o un lasso di tempo equivalente a 5 emivite (qualunque sia il più lungo), prima della firma del consenso. Pazienti con SCD in trattamento con farmaci substrato del CYP3A4, alcuni farmaci substrato della BCRP (ad es. rosuvastatina) e alcuni farmaci substrato della glicoproteina P (es. Digossina) sono esclusi dallo studio.
   14. Attualmente sta ricevendo agenti stimolanti l'eritropoiesi.