Estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis crecientes de fostamatinib en sujetos con enfermedad de células falciformes estable

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los sujetos se inscribirán en el estudio y se someterán a una evaluación. Los sujetos que no cumplan con ninguno de los siguientes criterios durante la selección no recibirán la intervención del estudio, pero se contarán para la acumulación del estudio. Las fallas de la pantalla se pueden volver a evaluar en un momento posterior. Para ser elegible para participar en este estudio, una persona debe cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Haber proporcionado un consentimiento informado por escrito firmado antes de realizar cualquier procedimiento de estudio, incluidos los procedimientos de detección.
2. Edad entre 18-65 años
3. Diagnóstico inequívoco de SCA (HbSS o HbSBeta^0) confirmado por electroforesis de hemoglobina realizada en pacientes al menos 90 días después de una transfusión de sangre si se les transfundió previamente.
4. Sin transfusión en las 12 semanas anteriores a la firma del consentimiento, o ausencia de Hb A en el análisis de hemoglobina (por cromatografía líquida de alta resolución; HPLC)

5. Tener una función adecuada de los órganos, definida por:

   1. Aspartato aminotransferasa sérica (AST) <= 1,5 x Límite superior normal (LSN) (a menos que el investigador evalúe que el aumento de AST se debe a hemólisis) y alanina aminotransferasa (ALT) <= 0,5 x ULN.
   2. Recuento absoluto de neutrófilos >=1,5 x 10^9/L.
   3. Hemoglobina >= 7 g/dL
   4. Recuento de plaquetas >=100 x 10^9/L.
6. Si toma hidroxiurea, el participante debe haber recibido una dosis estable de hidroxiurea (definida como una dosis estable durante al menos 3 meses e incluidas las modificaciones de la dosis por toxicidad hematológica según el criterio del PI) antes de firmar el consentimiento.
7. Para las mujeres con potencial reproductivo, tener una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de selección. Las mujeres con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ovariectomía bilateral u oclusión tubárica; o que no han sido posmenopáusicas naturales (es decir, que no han menstruado en absoluto durante al menos el año anterior a la firma del consentimiento informado no relacionado con la anticoncepción hormonal).
8. Para las mujeres con potencial reproductivo, así como los hombres y sus parejas que sean mujeres con potencial reproductivo, abstenerse como parte de su estilo de vida habitual o aceptar usar 2 formas efectivas de anticoncepción desde el momento de dar su consentimiento informado, durante el estudio, y durante 28 días (tanto hombres como mujeres) después de la última dosis del tratamiento del estudio. Una forma eficaz de anticoncepción se define como anticonceptivos orales hormonales, inyectables, parches, implantes anticonceptivos intrauterinos o subdérmicos y métodos de barrera.
9. Estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio durante la duración del estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Una persona que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluida de participar en este estudio:

1. Tener una condición médica importante que confiera un riesgo inaceptable para participar en el estudio y/o que pueda confundir la interpretación de los datos del estudio. Dichas condiciones médicas significativas incluyen, entre otras, las siguientes:

   1. Antecedentes de neutropenia (neutropenia étnica benigna y/o neutropenia adquirida no relacionada con la supresión del fármaco mediante hidroxiurea y/o hematopoyesis cíclica).
   2. Antecedentes del síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)
   3. Antecedentes de hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica >=140 mmHg o presión arterial diastólica promedio >=90 mmHg basada en un promedio de 3 lecturas de presión arterial a pesar de una terapia antihipertensiva adecuada) a menos que esté controlada durante >90 días antes de la inscripción.
   4. Infección viral activa evidenciada por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) (ab) con signos de infección activa por el virus de la hepatitis B o C. Si el sujeto es positivo para HCV Ab, se realizará una prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa. Los sujetos con hepatitis C pueden volver a examinarse después de recibir el tratamiento adecuado para la hepatitis C.
   5. Antecedentes de hepatitis colestásica inducida por fármacos.
   6. Historia de cualquier malignidad primaria.
   7. Prueba positiva para virus de inmunodeficiencia humana 1 o 2 Ab con evidencia de infección activa en curso (es decir, recuento de CD 4 <400/microlitro y carga viral >100,000 copias/ml) en terapia antirretroviral.
   8. Historial actual o reciente de trastorno psiquiátrico que, en opinión del Investigador o del Monitor Médico, podría comprometer la capacidad del sujeto para cooperar con las visitas y los procedimientos del estudio.
   9. Está actualmente inscrito en otro ensayo clínico terapéutico que implica una terapia en curso con cualquier producto o placebo en investigación o comercializado.
   10. El uso de la terapia SCD recientemente aprobada (L-glutamina, voxelotor o crizanlizumab) NO está permitido en este estudio.
   11. Haber tenido un trasplante previo de médula ósea o de células madre.
   12. Actualmente embarazada o lactando.
   13. Recibe actualmente inhibidores potentes de CYP3A4/5 que no se han interrumpido durante >= 5 días o un período de tiempo equivalente a 5 semividas (lo que sea más largo), o inductores potentes de CYP3A4 que no se han interrumpido durante 26 >= 28 días o un período de tiempo equivalente a 5 vidas medias (lo que sea más largo), antes de firmar el consentimiento. Los pacientes con ECF que reciben tratamiento con fármacos sustrato de CYP3A4, algunos fármacos sustrato de BCRP (p. rosuvastatina) y algunos fármacos sustrato de la glicoproteína P (p. Digoxina) están excluidos del estudio.
   14. Actualmente recibe estimulantes de la eritropoyesis.