Étude pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses croissantes de fostamatinib chez des sujets atteints de drépanocytose stable
Une étude de phase I pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses croissantes de fostamatinib chez des sujets atteints de drépanocytose stable
Arrière-plan:
La drépanocytose (SCD) est une maladie génétique qui amène le corps à produire des globules rouges anormaux (falciformes). La drépanocytose peut provoquer une anémie et des complications potentiellement mortelles dans les poumons, le cœur, les reins et les nerfs. Les personnes atteintes de SCD courent également un risque accru de former des caillots sanguins dans les veines et les poumons, mais les traitements standard de ces caillots peuvent provoquer une augmentation des saignements chez les personnes atteintes de SCD. De meilleurs traitements sont nécessaires.
Objectif:
Pour tester un médicament (fostamatinib) chez les personnes atteintes de SCD.
Admissibilité:
Personnes âgées de 18 à 65 ans atteintes de SCD.
Conception:
Les participants auront 6 visites à la clinique sur 12 semaines. Chaque visite durera 2 à 3 heures.
Les participants seront sélectionnés. Ils subiront un examen physique avec des tests sanguins. Ils informeront les chercheurs des médicaments qu'ils prennent.
Le fostamatinib est un comprimé pris par voie orale. Les participants prendront le médicament à la maison, deux fois par jour, pendant 6 semaines maximum.
Les participants auront une visite à la clinique toutes les 2 semaines pendant qu'ils prennent le médicament. À chaque visite, ils subiront un examen physique avec des tests sanguins. Ils parleront des effets secondaires que le médicament pourrait causer. S'ils tolèrent bien le médicament après les 2 premières semaines, ils peuvent commencer à prendre une dose plus élevée.
Les participants auront une dernière visite 4 semaines après avoir arrêté de prendre le médicament. Ils subiront un examen physique et des tests sanguins; ils seront vérifiés pour tout effet secondaire du médicament....
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Description de l'étude : L'objectif global de cette étude est d'évaluer l'innocuité clinique et la tolérabilité du fostamatinib chez les sujets atteints de drépanocytose stable (SCD). Les sujets inscrits recevront du fostamatinib 100 mg par voie orale deux fois par jour (BID) pendant 2 semaines, puis passeront à 150 mg par voie orale BID pendant quatre semaines supplémentaires. Tout au long de l'étude, les sujets seront surveillés pour détecter les signes et symptômes d'événements indésirables. L'effet du fostamatinib sur les biomarqueurs de laboratoire de l'activité thrombo-inflammatoire et du métabolisme des globules rouges sera étudié à des moments précis.
Objectifs:
Objectif principal:
Évaluer l'innocuité clinique et la tolérabilité du fostamatinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase ayant une activité démontrée contre la tyrosine kinase de la rate (Syk), chez les sujets atteints de SCD stable.
Objectifs secondaires :
Comprendre les mécanismes d'action du fostamatinib dans la drépanocytose en évaluant l'effet du médicament sur la fonction des neutrophiles et des plaquettes et sur le métabolisme des globules rouges afin d'évaluer les effets anti-falciformes.
Objectif exploratoire :
Pour mieux comprendre les effets mécanistes de l'inhibition de Syk médiée par le fostamatinib sur la signalisation intracellulaire.
Points de terminaison :
Critère principal :
- Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du fostamatinib telles qu'évaluées par :
- fréquence et sévérité des événements indésirables (EI) de la ligne de base au jour 70
- Critères d'évaluation de l'innocuité, y compris : le type, l'incidence, la gravité et la relation avec le traitement à l'étude des EI et des événements indésirables graves (EIG) entre le départ et le jour 70 nombre d'abandons en raison d'EI ; de la ligne de base au jour 70
Critères d'évaluation secondaires :
- Études de l'activation et de l'agrégation plaquettaires au départ, au jour 14 et au jour 42 après l'exposition à l'agoniste à 100 mg BID par rapport à 150 mg BID de fostamatinib.
- Évaluer les effets anti-falciformes du fostamatinib en mesurant la phosphorylation de la tyrosine de la bande3 de la membrane des globules rouges (RBC), la déformabilité des RBC, la cinétique anti-falciformation et l'affinité pour l'oxygène (p50).
- Changement par rapport à la ligne de base des espèces oxydatives réactives intracellulaires (ROS) dans les globules rouges à différentes doses de fostamatinib à intervalles de temps réguliers (ligne de base, jour 14 et jour 42).
- Marqueurs d'activation de la coagulation à intervalles réguliers (ligne de base, jour 14 et jour 42) sous fostamatinib et changement par rapport à la ligne de base.
Paramètres exploratoires :
- Effectuer des études mécanistes des voies de signalisation intracellulaires pertinentes pour l'inhibition de la phosphotyrosine kinase à 100 mg BID par rapport à 150 mg BID de fostamatinib.
- Mesures de l'activation des neutrophiles et de la formation de pièges extracellulaires des neutrophiles (NET) au départ et après l'activation de l'agoniste à 100 mg BID par rapport à 150 mg BID de fostamatinib.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Swee Lay Thein, M.D.
- Numéro de téléphone: (301) 435-2345
- E-mail: sweelay.thein@nih.gov
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Jordan B Branch
- Numéro de téléphone: (301) 221-3820
- E-mail: jordan.branch@nih.gov
Lieux d'étude
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- Recrutement
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contact:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Numéro de téléphone: 800-411-1222
- E-mail: prpl@cc.nih.gov
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Les sujets s'inscriront à l'étude et subiront un dépistage. Les sujets qui ne répondent à aucun des critères suivants lors de la sélection ne recevront pas l'intervention de l'étude, mais seront pris en compte dans l'étude. Les échecs de dépistage peuvent être réexaminés ultérieurement. Pour être admissible à participer à cette étude, une personne doit répondre à tous les critères suivants :
- Avoir fourni un consentement éclairé écrit signé avant d'effectuer toute procédure d'étude, y compris les procédures de dépistage.
- Âge entre 18 et 65 ans
- Diagnostic sans équivoque de SCA (HbSS ou HbSBeta ^ 0) confirmé par électrophorèse de l'hémoglobine réalisée sur des patients au moins 90 jours après une transfusion sanguine s'ils ont déjà été transfusés.
- Absence de transfusion dans les 12 semaines précédant la signature du consentement, ou absence d'Hb A à l'analyse de l'hémoglobine (par chromatographie liquide haute performance ; HPLC)
Avoir une fonction organique adéquate, telle que définie par :
- Aspartate aminotransférase sérique (AST) <= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (à moins que l'augmentation de l'AST ne soit évaluée par l'investigateur comme due à l'hémolyse) et alanine aminotransférase (ALT) <= 0,5 x LSN.
- Nombre absolu de neutrophiles >=1,5 x 10^9/L.
- Hémoglobine >= 7 g/dL
- Numération plaquettaire >=100 x 10^9/L.
- S'il est sous hydroxyurée, le participant doit avoir reçu une dose stable d'hydroxyurée (définie comme une dose stable pendant au moins 3 mois et incluant des modifications de dose pour la toxicité hématologique à la discrétion de l'IP) avant la signature du consentement.
- Pour les femmes en âge de procréer, avoir un test de grossesse sérique négatif pendant la période de dépistage. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou d'occlusion des trompes ; ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées (c'est-à-dire qui n'ont pas eu de règles du tout pendant au moins 1 an avant la signature du consentement éclairé sans rapport avec la contraception hormonale).
- Pour les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes et leurs partenaires qui sont des femmes en âge de procréer, être abstinent dans le cadre de leur mode de vie habituel, ou accepter d'utiliser 2 formes efficaces de contraception à partir du moment du consentement éclairé, pendant l'étude, et pendant 28 jours (hommes et femmes) après la dernière dose du traitement à l'étude. Une forme efficace de contraception est définie comme les contraceptifs oraux hormonaux, les injectables, les patchs, les implants contraceptifs intra-utérins ou sous-cutanés et les méthodes de barrière.
- Être prêt à se conformer à toutes les procédures d'étude pendant la durée de l'étude.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Une personne qui répond à l'un des critères suivants sera exclue de la participation à cette étude :
Avoir une condition médicale importante qui confère un risque inacceptable à la participation à l'étude, et/ou qui pourrait confondre l'interprétation des données de l'étude. Ces conditions médicales importantes comprennent, mais sans s'y limiter, les suivantes :
- Antécédents de neutropénie (neutropénie ethnique bénigne et/ou neutropénie acquise non liée à la suppression médicamenteuse par l'hydroxyurée et/ou l'hématopoïèse cyclique).
- Antécédents de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
- Antécédents d'hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique> = 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique moyenne> = 90 mmHg basée sur une moyenne de 3 lectures de tension artérielle malgré un traitement antihypertenseur adéquat) à moins d'être contrôlée pendant> 90 jours avant l'inscription.
- Infection virale active mise en évidence par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) (ab) avec des signes d'infection active par le virus de l'hépatite B ou C. Si le sujet est positif pour les anticorps anti-VHC, un test de réaction en chaîne par transcriptase inverse-polymérase sera effectué. Les sujets atteints d'hépatite C peuvent subir un nouveau dépistage après avoir reçu un traitement approprié contre l'hépatite C.
- Antécédents d'hépatite cholestatique d'origine médicamenteuse.
- Antécédents de toute tumeur maligne primaire.
- Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine 1 ou 2 Ac avec preuve d'une infection active en cours (c'est-à-dire, nombre de CD 4 < 400/microlitre et charge virale > 100 000 copies/ml) sous traitement antirétroviral.
- Antécédents actuels ou récents de troubles psychiatriques qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, pourraient compromettre la capacité du sujet à coopérer avec les visites d'étude et les procédures.
- Sont actuellement inscrits à un autre essai clinique thérapeutique impliquant un traitement en cours avec un produit expérimental ou commercialisé ou un placebo.
- L'utilisation d'un traitement SCD nouvellement approuvé (L-glutamine, voxelotor ou crizanlizumab) n'est PAS autorisée dans cette étude.
- Avoir déjà subi une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches.
- Actuellement enceinte ou allaitante.
- Recevez actuellement des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 qui n'ont pas été arrêtés depuis >= 5 jours ou un délai équivalent à 5 demi-vies (selon la plus longue des deux), ou des inducteurs puissants du CYP3A4 qui n'ont pas été arrêtés depuis 26 >= 28 jours ou un délai équivalent à 5 demi-vies (la plus longue des deux), avant la signature du consentement. Les patients atteints de SCD qui reçoivent un traitement avec des médicaments substrats du CYP3A4, certains médicaments substrats de la BCRP (par ex. rosuvastatine) et certains médicaments substrats de la glycoprotéine P (par ex. Digoxine) sont exclus de l'étude.
- Reçoit actuellement des agents stimulant l'érythropoïèse.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Cohort 1: Fostamatinib 100 mg BID - 150 mg BID
Cohort 1: Four participants with sickle cell disease will receive fostamatinib 100 mg orally twice daily for 2 weeks, followed by 150 mg orally twice daily for 4 weeks.
|
Fostamatinib will be administered orally for 6 weeks.
Dosing will begin at 100 mg and increase to 150 mg after 2 weeks.
The dosing frequency will be once daily or twice daily, depending on cohort assignment.
|
|
Expérimental: Cohort 2: Fostamatinib 100 mg QD - 150 mg QD Cohort 2 re-enrollment subgroup
Up to 19 participants with sickle cell disease, including at least 15 treatment-naive participants and up to 4 participants from Cohort 1 who elect to continue under the revised dosing regimen, will receive fostamatinib 100 mg orally once daily for 2 weeks, followed by 150 mg orally once daily for 4 weeks.Up to 4 participants who previously completed Cohort 1 may re-enroll in Cohort 2 after a 3-month washout period.
These participants receive the QD regimen and may be compared with their prior BID exposure in an exploratory, hypothesis-generating analysis.
|
Fostamatinib will be administered orally for 6 weeks.
Dosing will begin at 100 mg and increase to 150 mg after 2 weeks.
The dosing frequency will be once daily or twice daily, depending on cohort assignment.
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Safety and tolerability of fostamatinib
Délai: From baseline through Day 70 (end-of-study follow-up; approximately 28 days after the final dose)
|
Assess the frequency, type, severity, and relationship to fostamatinib of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs); the number of participants who discontinue treatment because of AEs; and changes over time from baseline in clinical laboratory measures, including serum chemistry, liver function, hematology, and coagulation parameters.
Specific laboratory measures include hemoglobin, reticulocyte count, bilirubin, lactate dehydrogenase, white blood cell count, absolute neutrophil count, and platelet count.
|
From baseline through Day 70 (end-of-study follow-up; approximately 28 days after the final dose)
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Time to 50% sickling (t50)
Délai: Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Measure the time required for 50% of red blood cells to sickle under ex vivo conditions as an indicator of anti-sickling activity.
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
|
Percentage of sickled red blood cells
Délai: Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Assess the percentage of sickled cells under normal and hypoxic ex vivo conditions and evaluate change from baseline.
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
|
Neutrophil activation and NETosis
Délai: Baseline, Day 14, Day 43, and end of study/Day 70
|
Measure changes from baseline in neutrophil activation and neutrophil extracellular trap formation during fostamatinib treatment.
|
Baseline, Day 14, Day 43, and end of study/Day 70
|
|
RBC Band 3 tyrosine
Délai: Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Evaluate the effect of fostamatinib on tyrosine phosphorylation of the RBC membrane Band 3 protein, a marker related to RBC membrane integrity and sickling biology.
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
|
RBC deformability
Délai: Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
|
Anti-sickling kinetics
Délai: Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Characterize the kinetics of RBC sickling under ex vivo conditions and determine whether fostamatinib alters sickling behavior.
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
|
Oxygen affinity of hemoglobin (p50)
Délai: Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Measure the oxygen tension at which hemoglobin is 50% saturated to evaluate treatment-related changes in RBC oxygen-binding properties.
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
|
Measure the oxygen tension at which hemoglobin is 50% saturated to evaluate treatment-related changes in RBC oxygen-binding properties.
Délai: Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
Assess change from baseline in intracellular oxidative stress in RBCs at the different fostamatinib dose levels.
|
Baseline, Day 14, Day 43, and Day 70
|
|
R406 exposure and pharmacodynamic effects
Délai: Cohort 1: baseline, 1, 2, 4, and 8 hours after dosing on Days 0 and 14
|
Determine peak plasma levels of R406, the active fostamatinib metabolite, and correlate exposure with inhibition of NETosis, Band 3 tyrosine phosphorylation, RBC effects, and sickling kinetics.
|
Cohort 1: baseline, 1, 2, 4, and 8 hours after dosing on Days 0 and 14
|
|
Dose-regimen comparison
Délai: Across the treatment period and scheduled assessment visits
|
Exploratorily compare secondary biomarker outcomes between the BID regimen in Cohort 1 and the QD regimen in Cohort 2, including within-participant comparisons for participants who complete both regimens.
|
Across the treatment period and scheduled assessment visits
|
Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Swee Lay Thein, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 10001619
- 001619-H
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .