Studie k vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti eskalujících dávek fostamatinibu u pacientů se stabilní srpkovitou anémií

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Subjekty se zapíší do studie a podstoupí screening. Subjekty, které během screeningu nesplňují žádné z následujících kritérií, neobdrží studijní intervenci, ale budou započítány do přírůstku studie. Selhání obrazovky lze později znovu zkontrolovat. Aby se jednotlivec mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Poskytněte podepsaný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu studie, včetně screeningových postupů.
2. Věk mezi 18-65 lety
3. Jednoznačná diagnóza SCA (HbSS nebo HbSBeta^0) potvrzená hemoglobinovou elektroforézou provedenou u pacientů nejméně 90 dní po krevní transfuzi, pokud byla předtím transfuze podána.
4. Žádná transfuze během 12 týdnů před podpisem souhlasu nebo absence Hb A při analýze hemoglobinu (pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie; HPLC)

5. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno:

   1. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) <=1,5 x horní hranice normálu (ULN) (pokud zkoušející neposoudí zvýšenou AST jako způsobenou hemolýzou) a alaninaminotransferáza (ALT) <=,5 x ULN.
   2. Absolutní počet neutrofilů >=1,5 x 10^9/l.
   3. Hemoglobin >= 7 g/dl
   4. Počet krevních destiček >=100 x 10^9/l.
6. Pokud je účastník na hydroxymočovině, musí mít před podpisem souhlasu stabilní dávku hydroxymočoviny (definovanou jako stabilní dávku po dobu alespoň 3 měsíců, včetně úprav dávky pro hematologickou toxicitu podle uvážení PI).
7. U žen s reprodukčním potenciálem mějte během období screeningu negativní těhotenský test v séru. Ženy s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo tubární okluzi; nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální (tj. které neměly vůbec menstruaci po dobu alespoň 1 roku před podpisem informovaného souhlasu nesouvisejícího s hormonální antikoncepcí).
8. Pro ženy s reprodukčním potenciálem, stejně jako pro muže a jejich partnery, kteří jsou ženami s reprodukčním potenciálem, abstinují v rámci svého obvyklého životního stylu nebo souhlasí s používáním 2 účinných forem antikoncepce od okamžiku udělení informovaného souhlasu, během studie a po dobu 28 dnů (muži i ženy) po poslední dávce studované léčby. Účinná forma antikoncepce je definována jako hormonální perorální antikoncepce, injekce, náplasti, intrauterinní nebo subdermální antikoncepční implantáty a bariérové ​​metody.
9. Buďte ochotni dodržovat všechny studijní postupy po dobu studia.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

1. Mají významný zdravotní stav, který představuje nepřijatelné riziko pro účast ve studii a/nebo který by mohl zmást interpretaci údajů ze studie. Mezi takové závažné zdravotní stavy patří, ale nejsou omezeny na následující:

   1. Neutropenie v anamnéze (benigní etnická neutropenie a/nebo získaná neutropenie nesouvisející s lékovou supresí hydroxyureou a/nebo cyklickou hematopoézou).
   2. Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) v anamnéze
   3. Anamnéza nedostatečně kontrolované hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >=140 mmHg nebo průměrný diastolický krevní tlak >=90 mmHg na základě průměrně 3 měření krevního tlaku navzdory adekvátní antihypertenzní léčbě), pokud nebyla kontrolována déle než 90 dní před zařazením.
   4. Aktivní virová infekce prokázaná pozitivním testováním na povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky (ab) proti viru hepatitidy C (HCV) se známkami aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C. Pokud je subjekt pozitivní na HCV Ab, bude proveden test reverzní transkriptáza-polymerázová řetězová reakce. Subjekty s hepatitidou C mohou být znovu vyšetřeny po podání vhodné léčby hepatitidou C.
   5. Anamnéza cholestatické hepatitidy vyvolané léky.
   6. Anamnéza jakékoli primární malignity.
   7. Pozitivní testování na virus lidské imunodeficience 1 nebo 2 Ab s důkazem probíhající aktivní infekce (tj. počet CD 4 <400/mikrolitr a virová zátěž >100 000 kopií/ml) při antiretrovirové terapii.
   8. Současná nebo nedávná historie psychiatrické poruchy, která by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru mohla ohrozit schopnost subjektu spolupracovat při studijních návštěvách a postupech.
   9. V současné době jsou zařazeni do jiného terapeutického klinického hodnocení zahrnujícího pokračující léčbu jakýmkoli zkoušeným nebo prodávaným produktem nebo placebem.
   10. Použití nově schválené terapie SCD (L-glutamin, voxelotor nebo crizanlizumab) NENÍ v této studii povoleno.
   11. Po předchozí transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk.
   12. V současné době těhotná nebo kojící.
   13. V současné době užíváte silné inhibitory CYP3A4/5, které nebyly vysazeny po dobu >=5 dnů nebo časový rámec odpovídající 5 poločasům (podle toho, co je delší), nebo silné induktory CYP3A4, které nebyly zastaveny po dobu 26 >=28 dnů nebo časový rámec odpovídající 5 poločasům rozpadu (podle toho, co je delší), před podpisem souhlasu. Pacienti s SCD, kteří dostávají léčbu substrátovými léky CYP3A4, některými substráty BCRP (např. rosuvastatin) a některá léčiva substrátu P-glykoproteinu (např. Digoxin) jsou ze studie vyloučeny.
   14. V současné době dostává látky stimulující erytropoézu.