Mitapivat-sulfaatin turvallisuus ja teho aikuispotilailla, joilla on erytrosyyttimembraanisairauksia (SATISFY)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies tai nainen, jolla on punasolujen membranopatia tai synnynnäinen dyserytropoieettinen anemia tyyppi II (CDAII). Diagnoosin on tuettava geneettisesti ACMG:n luokan 3 (VUS), 4 tai 5 varianttia
2. Ikä ≥18 vuotta ensimmäisessä seulonnassa

3. Keskimääräisen hemoglobiinin (Hb) pitoisuuden (keskiarvo vähintään 2 Hb-mittauksesta, joiden välillä on vähintään 7 päivää seulontajakson aikana) on oltava alle 13,0 g/dl miehillä ja 11,0 g/dl naisilla. Potilaiden, joiden keskimääräinen Hb > 10,0 g/dl miehillä ja naisilla, on täytettävä vähintään yksi seuraavista lisäkriteereistä:

   1. Splenomegalia (pituus ≥ 12,5 cm)
   2. Hemolyysin aiheuttama väsymys
   3. Aktiivinen hemolyysi arvioituna yhdellä tai useammalla seuraavista: haptoglobiini, bilirubiini, LDH, retikulosyytit

4. Tutkittavien on aloitettava tai jatkettava vähintään 0,8 mg:n päivittäistä oraalista foolihappoa vastaavan annoksen ottamista tutkimuksen ajan

   Heillä on riittävä elimen toiminta, kuten määritellään:

   1. Seerumin aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤2,5 × ULN (ellei tutkija arvioi ASAT-arvon nousun johtuvan hemolyysistä ja/tai maksan raudan kertymisestä) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤2,5 × ULN.
   2. Normaali tai kohonnut seerumin bilirubiinitaso. Koehenkilöillä, joiden seerumin bilirubiini on > ULN, nousun on katsottava johtuvan hemolyysistä Gilbertin oireyhtymän kanssa tai ilman, eikä se saa liittyä sappikivitautiin, kolekystiittiin, sappitietulehdukseen tai hepatosellulaariseen sairauteen. Kohonnut bilirubiiniarvo, joka johtuu hemolyysistä Gilbertin oireyhtymän kanssa tai ilman sitä, ei ole poissulkevaa.
   3. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus ≥45 ml/min/1,73 m2: Kroonisen munuaissairauden epidemiologia Yhteistyö kreatiniini

5. Ole valmis ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ja noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä tutkimuksen ajan

   - Lisääntymiskykyisille naisille tulee tehdä negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti seulontajakson aikana (päivä -50 - päivä -1). Lisääntymiskykyiset naiset määritellään sukukypsiksi naisiksi, joille ei ole tehty kohdunpoistoa, molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai munanjohtimien tukkeumaa; tai jotka eivät ole luonnollisesti olleet postmenopausaalisilla (eli joilla ei ole kuukautisia ollenkaan vähintään 12 kuukautta ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista) tai joilla on tunnettu hypogonadotrooppinen hypogonadismi.

6. Lisääntymiskykyisille naisille sekä miehille, joiden kumppanit ovat lisääntymiskykyisiä naisia, on oltava pidättyväisiä osana tavanomaista elämäntapaansa tai suostuvat käyttämään kahta ehkäisymuotoa, joista toista on pidettävä erittäin tehokkaana, antohetkestä lähtien. tietoinen suostumus, tutkimuksen aikana ja erittäin tehokas ehkäisymuoto määritellään yhdistelmäehkäisyksi (estrogeenia ja progestiinia sisältävät) hormonaaliset ehkäisyvalmisteet (oraaliset, intravaginaaliset tai transdermaaliset), jotka liittyvät ovulaation estoon; vain progestiinia sisältävät hormonaaliset ehkäisyvalmisteet (oraaliset, injektoitavat tai implantoitavat), jotka liittyvät ovulaation estoon; kohdunsisäinen laite; kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä; kahdenvälinen putken tukos; tai vasektomoitu kumppani. Toinen ehkäisymuoto voi sisältää hyväksyttävän estemenetelmän, joka sisältää miesten tai naisten kondomit spermisidin kanssa tai ilman, ja kohdunkaulan korkki, kalvo tai sieni spermisidillä. Lisääntymiskykyisten naisten, jotka käyttävät hormonaalista ehkäisyä erittäin tehokkaana ehkäisymuotona, on myös käytettävä hyväksyttävää estemenetelmää tutkimukseen osallistuessaan ja vähintään 28 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu pyruvaattikinaasin puutos (pienentynyt PK-aktiivisuus tai kaksi patogeenistä PKLR-alleelia). PK-aktiivisuutta ja PKLR-testausta ei vaadita.
2. Säännöllisesti suunniteltua verensiirtohoitoa (kutsutaan myös krooniseksi, profylaktiseksi tai ehkäiseväksi verensiirroksi), joka määritellään yli 5 verensiirtojaksoksi 12 kuukauden jakson aikana tutkimushoidon ensimmäiseen päivään asti ja/tai olet saanut verensiirron viimeisten 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitopäivää.

3. Sinulla on merkittävä sairaus, joka aiheuttaa kohtuuttoman riskin tutkimukseen osallistumiselle ja/tai joka voi hämmentää tutkimustietojen tulkintaa. Tällaisia ​​merkittäviä lääketieteellisiä tiloja ovat, mutta niihin rajoittumatta:

   1. Huonosti hallittu hypertensio (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mm Hg tai diastoliseksi verenpaineeksi > 90 mm Hg) ei kestä lääketieteellistä hoitoa.
   2. Mikä tahansa kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia; sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris; hemorraginen, embolinen tai tromboottinen aivohalvaus; tai äskettäin (< 6 kuukautta ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista) syvä laskimotukos; tai keuhko- tai valtimoembolia.
   3. Sydämen rytmihäiriöt, jotka tutkija arvioi kliinisesti merkittäviksi.
   4. Kliinisesti oireinen sappikivitauti tai kolekystiitti. Aikaisempi kolekystektomia ei ole poissulkeva. Potilaat, joilla on oireinen sappikivitauti tai kolekystiitti, voidaan seuloa uudelleen, kun häiriö on hoidettu ja kliiniset oireet ovat hävinneet.
   5. Lääkkeiden aiheuttama kolestaattinen hepatiitti historia.
   6. Tutkijan arvioiman vakava raudan ylikuormitus. Tämä sisältää sydämen (esim. kliinisesti merkittävä heikentynyt vasemman kammion ejektiofraktio) tai maksan (esim. fibroosi, kirroosi) toimintahäiriön.
   7. Sinulla on diagnosoitu jokin muu synnynnäinen tai hankittu verihäiriö tai mikä tahansa muu hemolyyttinen prosessi, paitsi lievä alloimmunisaatio, verensiirtohoidon seurauksena.
   8. Positiivinen testi HBsAg:lle tai HCVAb:lle ja merkkejä aktiivisesta B- tai C-hepatiittivirusinfektiosta. Hepatiitti C -potilaat voidaan seuloa uudelleen asianmukaisen C-hepatiittihoidon jälkeen.
   9. Positiivinen testi HIV-1- tai -2-vasta-aineille.
   10. Aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalisten mikrobilääkkeiden käyttöä tai vakavuusaste ≥ 3 (per NCI CTCAE) 2 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
   11. Diabetes mellitus, jonka tutkija arvioi olevan huonosti hallinnassa tai joka vaatii >3 diabeteslääkettä, mukaan lukien insuliini (kaikki insuliinit katsotaan yhdeksi lääkkeeksi); insuliinin käyttö sinänsä ei ole poissulkevaa.
   12. Mikä tahansa primaarinen pahanlaatuinen kasvain historiassa, paitsi: parantavasti hoidettu ei-melanomatoottinen ihosyöpä; parantavasti hoidettu kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ; tai muu primaarinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella, ei tunnettua aktiivista sairautta eikä hoitoa ole annettu viimeisen 3 vuoden aikana.
   13. Epävakaa ekstramedullaarinen hematopoieesi, joka voi aiheuttaa välittömän neurologisen kompromissin riskin.
   14. Vaikeat maksaongelmat, kuten maksafibroosi (F3 tai pahempi), merkittävä kirroosi tai alkoholiton rasvamaksatauti (NASH).
   15. Nykyinen tai lähihistoria psykiatrinen häiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa tutkittavan kyvyn tehdä yhteistyötä opintovierailujen ja -toimenpiteiden kanssa.
4. Ovat tällä hetkellä mukana toisessa terapeuttisessa kliinisessä tutkimuksessa, joka sisältää jatkuvaa hoitoa millä tahansa tutkittavalla tai markkinoidulla tuotteella tai lumelääkkeellä. Rekisteritutkimuksiin osallistuminen on sallittua.
5. Altistunut jollekin tutkittavalle lääkkeelle, laitteelle tai menettelylle 5 puoliintumisajan tai 3 kuukauden (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
6. Sinua on aiemmin hoidettu pyruvaattikinaasiaktivaattorilla.
7. Sinulla on aikaisempi luuydin- tai kantasolusiirto.
8. olet raskaana tai imetät tai suunnittelet raskautta tutkimuksen aikana.
9. Sinulla on ollut suuri leikkaus 6 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista. Huomaa, että toimenpiteitä, kuten laparoskooppista sappirakon leikkausta, ei pidetä merkittävinä tässä yhteydessä.
10. Saat tällä hetkellä lääkkeitä, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä ja vahvoja CYP3A4:n indusoijia, joita ei ole lopetettu vähintään 5 päivään tai ajanjaksoon, joka vastaa viittä puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta .
11. Saat tällä hetkellä hematopoieettisia stimuloivia aineita (esim. erytropoietiinit, granulosyyttipesäkkeitä stimuloivat tekijät, trombopoietiinit), joita ei ole lopetettu vähintään 28 päivään ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
12. Tunnettu allergia mitapivatille tai sen apuaineille (mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, natriumstearyylifumaraatti ja mannitoli) tai aiempi akuutti allerginen reaktio lääkkeille, jolle on tunnusomaista akuutti hemolyyttinen anemia, lääkkeiden aiheuttama maksavaurio, anafylaksia, erythema multiforme tai Stevens multiforme -tyyppinen ihottuma -Johnsonin oireyhtymä, kolestaattinen hepatiitti tai muut vakavat kliiniset oireet.
13. Lisääntymiskykyiset miehet ja naiset: haluttomuus olla pidättyväinen tai käyttää kaksoisehkäisyä koeajan aikana.