Sikkerhed og effektivitet af Mitapivat Sulfate hos voksne patienter med erytrocytmembraner (SATISFY)

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde med RBC-membranopati eller medfødt dyserytropoietisk anæmi type II(CDAII). Diagnosen skal understøttes genetisk af en ACMG klasse 3 (VUS), 4 eller 5 variant
2. Alder ≥18 år ved første screening

3. Gennemsnitlig hæmoglobinkoncentration (Hb) (gennemsnit af mindst 2 Hb-målinger adskilt af minimum 7 dage i løbet af screeningsperioden) skal være mindre end 13,0 g/dL for mænd og 11,0 g/dL for kvinder. Patienter med gennemsnitlig Hb >10,0 g/dL for mænd og kvinder skal opfylde mindst et af følgende yderligere kriterier:

   1. Splenomegali (længde ≥12,5 cm)
   2. Træthed tilskrives hæmolyse
   3. Aktiv hæmolyse vurderet af en eller flere af følgende: haptoglobin, bilirubin, LDH, retikulocytter

4. Forsøgspersoner skal begynde eller fortsætte med at tage mindst det, der svarer til dagligt 0,8 mg oral folinsyre i hele undersøgelsens varighed

   Har tilstrækkelig organfunktion, som defineret ved:

   1. Serumaspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (medmindre den øgede ASAT vurderes af investigator som følge af hæmolyse og/eller hepatisk jernaflejring) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN.
   2. Normale eller forhøjede niveauer af serumbilirubin. Hos forsøgspersoner med serumbilirubin > ULN skal forhøjelsen tilskrives hæmolyse med eller uden Gilberts syndrom og må ikke være forbundet med koledokolithiasis, cholecystitis, galdevejsobstruktion eller hepatocellulær sygdom. Forhøjet bilirubin tilskrevet hæmolyse med eller uden Gilberts eksklusionssyndrom er ikke.
   3. Estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥45 ml/min/1,73 m2 af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration creatinin

5. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke og overholde alle undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens varighed

   - For kvinder med reproduktionspotentiale, have en negativ urin- eller serumgraviditetstest i screeningsperioden (dag -50 til dag -1). Kvinder med reproduktionspotentiale er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal okklusion; eller som ikke har været naturligt postmenopausale (dvs. som slet ikke har haft menstruation i mindst de foregående 12 måneder før underskrivelse af informeret samtykke), eller har en kendt diagnose af hypogonadotrop hypogonadisme.

6. For kvinder med reproduktionspotentiale såvel som mænd med partnere, som er kvinder i reproduktivt potentiale, være afholdende som en del af deres sædvanlige livsstil eller acceptere at bruge 2 former for prævention, hvoraf den ene skal anses for at være yderst effektiv, fra det tidspunkt, hvor de gives. informeret samtykke, under undersøgelsen og for En yderst effektiv form for prævention er defineret som kombinerede (østrogen- og gestagenholdige) hormonelle præventionsmidler (orale, intravaginale eller transdermale) forbundet med hæmning af ægløsning; hormonelle præventionsmidler, der kun indeholder gestagen (orale, injicerbare eller implanterbare) forbundet med hæmning af ægløsning; intrauterin enhed; intrauterint hormonfrigørende system; bilateral rørokklusion; eller vasektomiseret partner. Den anden form for prævention kan indbefatte en acceptabel barrieremetode, som omfatter mandlige eller kvindelige kondomer med eller uden sæddræbende middel og cervikal hætte, mellemgulv eller svamp med sæddræbende middel. Kvinder med reproduktionspotentiale, der bruger hormonprævention som en yderst effektiv præventionsform, skal også anvende en acceptabel barrieremetode, mens de er tilmeldt undersøgelsen og i mindst 28 dage efter deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt historie med pyruvatkinase-mangel (nedsat PK-aktivitet eller to patogene PKLR-alleler). PK-aktivitet og PKLR-test er ikke påkrævet.
2. Modtager regelmæssigt planlagt blodtransfusionsbehandling (også kaldet kronisk, profylaktisk eller forebyggende transfusion), defineret som mere end 5 transfusionsepisoder i 12-månedersperioden op til den første dag af undersøgelsesbehandlingen, og/eller har modtaget en transfusion inden for de seneste 3 måneder forud for den første dag af studiebehandlingen.

3. Har en betydelig medicinsk tilstand, der giver en uacceptabel risiko for deltagelse i undersøgelsen, og/eller som kan forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesdataene. Sådanne væsentlige medicinske tilstande omfatter, men er ikke begrænset til:

   1. Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mm Hg eller diastolisk blodtryk >90 mm Hg) resistent over for medicinsk behandling.
   2. Enhver historie med kongestiv hjertesvigt; myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris; hæmoragisk, embolisk eller trombotisk slagtilfælde; eller nylig (< 6 måneder før underskrivelse af informeret samtykke) dyb venetrombose; eller lunge- eller arteriel emboli.
   3. Hjerterytmeforstyrrelser vurderet som klinisk signifikante af investigator.
   4. Klinisk symptomatisk kolelithiasis eller kolecystitis. Tidligere kolecystektomi er ikke udelukkende. Personer med symptomatisk kolelithiasis eller kolecystitis kan screenes igen, når lidelsen er blevet behandlet, og de kliniske symptomer er forsvundet.
   5. Anamnese med lægemiddelinduceret kolestatisk hepatitis.
   6. Alvorlig jernoverbelastning som vurderet af efterforskeren. Dette omfatter hjerte- (f.eks. klinisk signifikant svækket venstre ventrikulær ejektionsfraktion) eller hepatisk (f.eks. fibrose, cirrhose) dysfunktion.
   7. Har en diagnose af enhver anden medfødt eller erhvervet blodsygdom eller enhver anden hæmolytisk proces, undtagen mild allo-immunisering, som følge af transfusionsbehandling.
   8. Positiv test for HBsAg eller HCVAb med tegn på aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion. Personer med hepatitis C kan genscreenes efter at have modtaget passende hepatitis C-behandling.
   9. Positiv test for HIV-1 eller -2 antistoffer.
   10. Aktiv infektion, der kræver brug af parenterale antimikrobielle midler eller grad ≥3 i sværhedsgrad (pr. NCI CTCAE) inden for 2 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   11. Diabetes mellitus vurderes at være under dårlig kontrol af investigator eller kræver >3 antidiabetika, inklusive insulin (alle insuliner betragtes som 1 middel); brug af insulin i sig selv er ikke udelukkende.
   12. Anamnese med enhver primær malignitet, med undtagelse af: kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft; kurativt behandlet cervikal eller brystcarcinom in situ; eller anden primær tumor behandlet med helbredende hensigt, ingen kendt aktiv sygdom til stede, og ingen behandling administreret i løbet af de sidste 3 år.
   13. Ustabil ekstramedullær hæmatopoiesis, der kan udgøre en risiko for forestående neurologisk kompromittering.
   14. Alvorlige leverproblemer såsom leverfibrose (F3 eller værre), signifikant cirrhose eller ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NASH).
   15. Nuværende eller nyere historie med psykiatrisk lidelse, der efter efterforskerens opfattelse kunne kompromittere forsøgspersonens evne til at samarbejde med studiebesøg og procedurer.
4. Er i øjeblikket tilmeldt et andet terapeutisk klinisk forsøg, der involverer igangværende terapi med ethvert forsøgs- eller markedsført produkt eller placebo. Deltagelse i registerundersøgelser er tilladt.
5. Udsættes for ethvert forsøgslægemiddel, udstyr eller procedure inden for 5 halveringstider eller 3 måneder (alt efter hvad der er længst) til den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
6. Har tidligere haft behandling med en pyruvatkinase-aktivator.
7. Få en tidligere knoglemarvs- eller stamcelletransplantation.
8. Er i øjeblikket gravid eller ammer eller planlægger at blive gravid i løbet af undersøgelsen.
9. Har en historie med større operation inden for 6 måneder før underskrivelse af informeret samtykke. Bemærk, at procedurer såsom laparoskopisk galdeblærekirurgi ikke anses for større i denne sammenhæng.
10. Modtager i øjeblikket medicin, der er stærke hæmmere af CYP3A4 og stærke inducere af CYP3A4, som ikke er blevet stoppet i en varighed på mindst 5 dage eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen .
11. Modtager i øjeblikket hæmatopoietisk stimulerende midler (f.eks. erythropoietiner, granulocytkolonistimulerende faktorer, trombopoietiner), som ikke er blevet stoppet i mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
12. Kendt allergi over for mitapivat eller dets hjælpestoffer (mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, natriumstearylfumarat og mannitol) eller historie med akut allergisk reaktion over for lægemidler karakteriseret ved akut hæmolytisk anæmi, lægemiddelinduceret leverskade, anafylaksi, udslæt af erytem af typen Stevens -Johnsons syndrom, kolestatisk hepatitis eller andre alvorlige kliniske manifestationer.
13. For mænd og kvinder med reproduktionspotentiale: manglende vilje til at være afholdende eller bruge dobbelt antikonception i prøveperioden.