Segurança e Eficácia do Sulfato de Mitapivat em Pacientes Adultos com Membranopatias Eritrocitárias (SATISFY)

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher com membranopatia de hemácias ou anemia diseritropoiética congênita tipo II (CDAII). O diagnóstico deve ser apoiado geneticamente por uma variante ACMG classe 3 (VUS), 4 ou 5
2. Idade ≥18 anos na primeira triagem

3. A concentração média de hemoglobina (Hb) (média de pelo menos 2 medições de Hb separadas por um mínimo de 7 dias durante o período de triagem) deve ser inferior a 13,0 g/dL para homens e 11,0 g/dL para mulheres. Pacientes com Hb média >10,0 g/dL para homens e mulheres devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios adicionais:

   1. Esplenomegalia (comprimento ≥12,5 cm)
   2. Fadiga atribuída à hemólise
   3. Hemólise ativa avaliada por um ou mais dos seguintes: haptoglobina, bilirrubina, LDH, reticulócitos

4. Os indivíduos devem começar ou continuar tomando pelo menos o equivalente a 0,8 mg diários de ácido fólico oral durante o estudo

   Ter função orgânica adequada, conforme definido por:

   1. Aspartato aminotransferase sérica (AST) ≤2,5 × ULN (a menos que o aumento de AST seja avaliado pelo investigador como devido a hemólise e/ou deposição hepática de ferro) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN.
   2. Níveis normais ou elevados de bilirrubina sérica. Em indivíduos com bilirrubina sérica > LSN, a elevação deve ser atribuída à hemólise com ou sem síndrome de Gilbert e não deve estar associada a coledocolitíase, colecistite, obstrução biliar ou doença hepatocelular A bilirrubina elevada atribuída à hemólise com ou sem síndrome de Gilbert não é excludente.
   3. Taxa de filtração glomerular estimada ≥45 mL/min/1,73 m2 por Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica creatinina

5. Estar disposto e ser capaz de dar consentimento informado por escrito e cumprir todos os procedimentos do estudo durante o estudo

   - Para mulheres com potencial reprodutivo, teste de gravidez de urina ou soro negativo durante o Período de Triagem (Dia -50 ao Dia -1). Mulheres com potencial reprodutivo são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária; ou que não tenham sido naturalmente pós-menopáusicas (ou seja, que não tenham menstruado durante pelo menos os 12 meses anteriores à assinatura do consentimento informado), ou tenham um diagnóstico conhecido de hipogonadismo hipogonadotrófico.

6. Para mulheres com potencial reprodutivo, bem como para homens com parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo, abster-se como parte de seu estilo de vida habitual ou concordar em usar 2 formas de contracepção, 1 das quais deve ser considerada altamente eficaz, a partir do momento da administração consentimento informado, durante o estudo e para Uma forma altamente eficaz de contracepção é definida como contraceptivos hormonais combinados (contendo estrogênio e progestágeno) (orais, intravaginais ou transdérmicos) associados à inibição da ovulação; contraceptivos hormonais apenas de progestógeno (orais, injetáveis ​​ou implantáveis) associados à inibição da ovulação; dispositivo intrauterino; sistema de liberação de hormônio intra-uterino; oclusão tubular bilateral; ou parceiro vasectomizado. A segunda forma de contracepção pode incluir um método de barreira aceitável, que inclui preservativos masculinos ou femininos com ou sem espermicida e capuz cervical, diafragma ou esponja com espermicida. As mulheres com potencial reprodutivo que usam contracepção hormonal como uma forma altamente eficaz de contracepção também devem utilizar um método de barreira aceitável enquanto inscritas no estudo e por pelo menos 28 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. História conhecida de deficiência de piruvato quinase (diminuição da atividade PK ou dois alelos PKLR patogênicos). A atividade de PK e o teste de PKLR não são necessários.
2. Receber terapia de transfusão de sangue (RBC) programada regularmente (também denominada transfusão crônica, profilática ou preventiva), definida como mais de 5 episódios de transfusão no período de 12 meses até o primeiro dia de tratamento do estudo e/ou ter recebido uma transfusão dentro nos últimos 3 meses antes do primeiro dia de tratamento do estudo.

3. Ter uma condição médica significativa que confira um risco inaceitável à participação no estudo e/ou que possa confundir a interpretação dos dados do estudo. Tais condições médicas significativas incluem, mas não estão limitadas a:

   1. Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 90 mm Hg) refratária ao tratamento médico.
   2. Qualquer história de insuficiência cardíaca congestiva; infarto do miocárdio ou angina pectoris instável; acidente vascular cerebral hemorrágico, embólico ou trombótico; ou trombose venosa profunda recente (< 6 meses antes da assinatura do consentimento informado); ou embolia pulmonar ou arterial.
   3. Arritmias cardíacas consideradas clinicamente significativas pelo investigador.
   4. Colelitíase clinicamente sintomática ou colecistite. A colecistectomia prévia não é excludente. Indivíduos com colelitíase sintomática ou colecistite podem ser reavaliados assim que o distúrbio for tratado e os sintomas clínicos forem resolvidos.
   5. História de hepatite colestática induzida por drogas.
   6. Sobrecarga severa de ferro avaliada pelo investigador. Isso inclui disfunção cardíaca (por exemplo, fração de ejeção do ventrículo esquerdo clinicamente significativa) ou hepática (por exemplo, fibrose, cirrose).
   7. Ter diagnóstico de qualquer outra doença sanguínea congênita ou adquirida ou qualquer outro processo hemolítico, exceto aloimunização leve, como consequência de terapia transfusional.
   8. Teste positivo para HBsAg ou HCVAb com sinais de infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C. Indivíduos com hepatite C podem ser rastreados novamente após receber tratamento adequado para hepatite C.
   9. Teste positivo para anticorpos HIV-1 ou -2.
   10. Infecção ativa que requer o uso de agentes antimicrobianos parenterais ou Grau ≥3 em gravidade (por NCI CTCAE) dentro de 2 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
   11. Diabetes mellitus considerado mal controlado pelo investigador ou requerendo > 3 agentes antidiabéticos, incluindo insulina (todas as insulinas são consideradas 1 agente); o uso de insulina per se não é excludente.
   12. História de qualquer malignidade primária, com exceção de: câncer de pele não melanoma tratado curativamente; carcinoma in situ do colo do útero ou da mama tratado curativamente; ou outro tumor primário tratado com intenção curativa, nenhuma doença ativa conhecida presente e nenhum tratamento administrado durante os últimos 3 anos.
   13. Hematopoiese extramedular instável que pode representar um risco de comprometimento neurológico iminente.
   14. Problemas hepáticos graves, como fibrose hepática (F3 ou pior), cirrose significativa ou doença hepática gordurosa não alcoólica (NASH).
   15. História atual ou recente de transtorno psiquiátrico que, na opinião do Investigador, pode comprometer a capacidade do sujeito de cooperar com visitas e procedimentos do estudo.
4. Esteja atualmente inscrito em outro ensaio clínico terapêutico envolvendo terapia em andamento com qualquer produto experimental ou comercializado ou placebo. A participação em estudos de registro é permitida.
5. Ter exposição a qualquer medicamento, dispositivo ou procedimento experimental dentro de 5 meias-vidas ou 3 meses (o que for mais longo) da primeira dose do tratamento do estudo.
6. Teve algum tratamento anterior com um ativador de piruvato quinase.
7. Faça um transplante prévio de medula óssea ou células-tronco.
8. Estão atualmente grávidas ou amamentando ou planejando engravidar durante o estudo.
9. Ter um histórico de cirurgia de grande porte dentro de 6 meses antes de assinar o consentimento informado. Observe que procedimentos como a cirurgia laparoscópica da vesícula biliar não são considerados importantes neste contexto.
10. Estão atualmente recebendo medicamentos que são fortes inibidores de CYP3A4 e fortes indutores de CYP3A4 que não foram interrompidos por um período de pelo menos 5 dias ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo .
11. Estão atualmente recebendo agentes estimulantes hematopoiéticos (por exemplo, eritropoietinas, fatores estimulantes de colônias de granulócitos, trombopoietinas) que não foram interrompidos por um período de pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
12. Alergia conhecida ao mitapivat ou seus excipientes (celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearil fumarato de sódio e manitol) ou história de reação alérgica aguda a medicamentos caracterizada por anemia hemolítica aguda, lesão hepática induzida por medicamentos, anafilaxia, erupção cutânea do tipo eritema multiforme ou Stevens -Síndrome de Johnson, hepatite colestática ou outras manifestações clínicas graves.
13. Para homens e mulheres com potencial reprodutivo: falta de vontade de abstinência ou uso duplo de anticoncepcionais durante o período experimental.