Sikkerhet og effekt av Mitapivat Sulfate hos voksne pasienter med erytrocyttmembraner (SATISFY)

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne med RBC-membranopati eller medfødt dyserytropoietisk anemi type II(CDAII). Diagnose må støttes genetisk av en ACMG klasse 3 (VUS), 4 eller 5 variant
2. Alder ≥18 år ved første screening

3. Gjennomsnittlig hemoglobinkonsentrasjon (Hb) (gjennomsnitt av minst 2 Hb-målinger atskilt med minimum 7 dager i løpet av screeningsperioden) må være mindre enn 13,0 g/dL for menn og 11,0 g/dL for kvinner. Pasienter med gjennomsnittlig Hb >10,0 g/dL for menn og kvinner må oppfylle minst ett av følgende tilleggskriterier:

   1. Splenomegali (lengde ≥12,5 cm)
   2. Tretthet tilskrevet hemolyse
   3. Aktiv hemolyse som evaluert av ett eller flere av følgende: haptoglobin, bilirubin, LDH, retikulocytter

4. Forsøkspersonene må starte eller fortsette å ta minst tilsvarende daglig 0,8 mg oral folsyre i løpet av studien

   Ha tilstrekkelig organfunksjon, som definert av:

   1. Serumaspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN (med mindre den økte ASAT vurderes av utrederen som på grunn av hemolyse og/eller hepatisk jernavsetning) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN.
   2. Normale eller forhøyede nivåer av serumbilirubin. Hos personer med serumbilirubin > ULN, må økningen tilskrives hemolyse med eller uten Gilberts syndrom og må ikke være assosiert med koledokolithiasis, kolecystitt, biliær obstruksjon eller hepatocellulær sykdom. Forhøyet bilirubin tilskrevet hemolyse med eller uten Gilberts eksklusjonssyndrom er ikke.
   3. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≥45 ml/min/1,73 m2 av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration kreatinin

5. Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke og overholde alle studieprosedyrer under studiets varighet

   - For kvinner med reproduksjonspotensial, ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden (dag -50 til dag -1). Kvinner med reproduksjonspotensial er definert som kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusjon; eller som ikke har vært naturlig postmenopausale (dvs. som ikke har menstruert i det hele tatt i minst de foregående 12 månedene før undertegning av informert samtykke), eller har en kjent diagnose av hypogonadotrop hypogonadisme.

6. For kvinner med reproduktivt potensiale så vel som menn med partnere som er kvinner med reproduktivt potensial, være avholdende som en del av sin vanlige livsstil, eller godta å bruke 2 former for prevensjon, hvorav 1 må anses som svært effektiv, fra tidspunktet de gis informert samtykke, under studien, og for En svært effektiv form for prevensjon er definert som kombinerte (østrogen- og gestagenholdige) hormonelle prevensjonsmidler (orale, intravaginale eller transdermale) assosiert med hemming av eggløsning; hormonelle prevensjonsmidler som kun inneholder gestagen (orale, injiserbare eller implanterbare) assosiert med hemming av eggløsning; intrauterin enhet; intrauterint hormonfrigjørende system; bilateral rørokkklusjon; eller vasektomisert partner. Den andre formen for prevensjon kan inkludere en akseptabel barrieremetode, som inkluderer mannlige eller kvinnelige kondomer med eller uten spermicid, og cervikal hette, diafragma eller svamp med spermicid. Kvinner med reproduktivt potensiale som bruker hormonell prevensjon som en svært effektiv prevensjonsform, må også bruke en akseptabel barrieremetode mens de er registrert i studien og i minst 28 dager etter deres siste dose av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent historie med pyruvatkinase-mangel (redusert PK-aktivitet eller to patogene PKLR-alleler). PK-aktivitet og PKLR-testing er ikke nødvendig.
2. mottar regelmessig planlagt blodtransfusjonsbehandling (også kalt kronisk, profylaktisk eller forebyggende transfusjon), definert som mer enn 5 transfusjonsepisoder i 12-månedersperioden frem til første dag av studiebehandlingen, og/eller har mottatt en transfusjon innen de siste 3 månedene før første dag av studiebehandlingen.

3. Har en betydelig medisinsk tilstand som gir en uakseptabel risiko for å delta i studien, og/eller som kan forvirre tolkningen av studiedataene. Slike betydelige medisinske tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til:

   1. Dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 mm Hg eller diastolisk blodtrykk >90 mm Hg) som er motstandsdyktig mot medisinsk behandling.
   2. Enhver historie med kongestiv hjertesvikt; hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris; hemorragisk, embolisk eller trombotisk slag; eller nylig (< 6 måneder før signering av informert samtykke) dyp venetrombose; eller lunge- eller arteriell emboli.
   3. Hjerterytmeforstyrrelser vurdert som klinisk signifikante av etterforskeren.
   4. Klinisk symptomatisk kolelitiasis eller kolecystitt. Tidligere kolecystektomi er ikke ekskluderende. Pasienter med symptomatisk kolelitiasis eller kolecystitt kan screenes på nytt når lidelsen er behandlet og kliniske symptomer har forsvunnet.
   5. Historie om medikamentindusert kolestatisk hepatitt.
   6. Alvorlig jernoverbelastning som evaluert av etterforskeren. Dette inkluderer hjerte- (f.eks. klinisk signifikant svekket venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon) eller lever- (f.eks. fibrose, cirrhose) dysfunksjon.
   7. Har en diagnose av en hvilken som helst annen medfødt eller ervervet blodsykdom eller annen hemolytisk prosess, bortsett fra mild allo-immunisering, som en konsekvens av transfusjonsbehandling.
   8. Positiv test for HBsAg eller HCVAb med tegn på aktiv hepatitt B- eller C-virusinfeksjon. Pasienter med hepatitt C kan screenes på nytt etter å ha fått passende hepatitt C-behandling.
   9. Positiv test for HIV-1 eller -2 antistoffer.
   10. Aktiv infeksjon som krever bruk av parenterale antimikrobielle midler eller grad ≥3 i alvorlighetsgrad (per NCI CTCAE) innen 2 måneder før den første dosen av studiebehandlingen.
   11. Diabetes mellitus bedømt til å være under dårlig kontroll av etterforskeren eller krever >3 antidiabetika, inkludert insulin (alle insuliner regnes som 1 middel); bruk av insulin i seg selv er ikke utelukkende.
   12. Anamnese med primær malignitet, med unntak av: kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkreft; kurativt behandlet livmorhals- eller brystkarsinom in situ; eller annen primær svulst behandlet med kurativ hensikt, ingen kjent aktiv sykdom tilstede, og ingen behandling administrert i løpet av de siste 3 årene.
   13. Ustabil ekstramedullær hematopoiesis som kan utgjøre en risiko for overhengende nevrologisk kompromiss.
   14. Alvorlige leverproblemer som leverfibrose (F3 eller verre), betydelig skrumplever eller ikke-alkoholisk fettleversykdom (NASH).
   15. Nåværende eller nyere historie med psykiatrisk lidelse som, etter etterforskerens oppfatning, kan kompromittere forsøkspersonens evne til å samarbeide med studiebesøk og prosedyrer.
4. Er for tiden registrert i en annen terapeutisk klinisk studie som involverer pågående terapi med et hvilket som helst undersøkelses- eller markedsført produkt eller placebo. Det er tillatt å delta i registerstudier.
5. Ha eksponering for et hvilket som helst undersøkelsesmiddel, utstyr eller prosedyre innen 5 halveringstider eller 3 måneder (det som er lengst) til den første dosen av studiebehandlingen.
6. Har hatt noen tidligere behandling med en pyruvatkinase-aktivator.
7. Har en tidligere benmargs- eller stamcelletransplantasjon.
8. Er for øyeblikket gravid eller ammer eller planlegger å bli gravid i løpet av studiet.
9. Ha en historie med større operasjoner innen 6 måneder før du signerer informert samtykke. Merk at prosedyrer som laparoskopisk galleblærekirurgi ikke anses som store i denne sammenhengen.
10. Får for tiden medisiner som er sterke hemmere av CYP3A4 og sterke induktorer av CYP3A4 som ikke har blitt stoppet i en varighet på minst 5 dager eller en tidsramme som tilsvarer 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen av studiebehandlingen .
11. Får for tiden hematopoietiske stimulerende midler (f.eks. erytropoietiner, granulocyttkolonistimulerende faktorer, trombopoietiner) som ikke har blitt stoppet i minst 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
12. Kjent allergi mot mitapivat eller dets hjelpestoffer (mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium, natriumstearylfumarat og mannitol) eller historie med akutt allergisk reaksjon på legemidler karakterisert ved akutt hemolytisk anemi, legemiddelindusert leverskade, anafylaksi, utslett av erytem av typen Stevens. -Johnsons syndrom, kolestatisk hepatitt eller andre alvorlige kliniske manifestasjoner.
13. For menn og kvinner med reproduktivt potensial: manglende vilje til å være avholdende eller bruke dobbel anticonception under prøveperioden.