Безопасность и эффективность митапивата сульфата у взрослых пациентов с мембранопатиями эритроцитов (SATISFY)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина с мембранопатией эритроцитов или врожденной дизэритропоэтической анемией типа II (CDAII). Диагноз должен быть генетически подтвержден вариантом ACMG класса 3 (VUS), 4 или 5.
2. Возраст ≥18 лет на момент первого скрининга

3. Средняя концентрация гемоглобина (Hb) (среднее значение не менее 2 измерений гемоглобина, разделенных минимум 7 днями в период скрининга) должна быть менее 13,0 г/дл для мужчин и 11,0 г/дл для женщин. Пациенты со средним уровнем гемоглобина >10,0 г/дл для мужчин и женщин должны соответствовать хотя бы одному из следующих дополнительных критериев:

   1. Спленомегалия (длина ≥12,5 см)
   2. Усталость, связанная с гемолизом
   3. Активный гемолиз, оцениваемый по одному или нескольким из следующих показателей: гаптоглобин, билирубин, ЛДГ, ретикулоциты

4. Субъекты должны начать или продолжать принимать по крайней мере эквивалент 0,8 мг пероральной фолиевой кислоты в день на протяжении всего исследования.

   Иметь адекватную функцию органов, как это определено:

   1. Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН (если исследователь не оценивает повышение уровня АСТ как следствие гемолиза и/или отложения железа в печени) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН.
   2. Нормальный или повышенный уровень билирубина в сыворотке крови. У пациентов с сывороточным билирубином > ВГН повышение должно быть связано с гемолизом с синдромом Жильбера или без него и не должно быть связано с холедохолитиазом, холециститом, обструкцией желчевыводящих путей или гепатоцеллюлярным заболеванием. Повышенный билирубин, связанный с гемолизом с синдромом Жильбера или без него, не является исключением.
   3. Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥45 мл/мин/1,73 m2 от Сотрудничества эпидемиологов хронических заболеваний почек креатинин

5. Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие и соблюдать все процедуры исследования в течение всего периода исследования.

   - Для женщин с репродуктивным потенциалом иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в период скрининга (день -50 - день -1). Женщины с репродуктивным потенциалом определяются как половозрелые женщины, не перенесшие гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или окклюзию маточных труб; или у которых не было естественной постменопаузы (т. е. у которых вообще не было менструаций в течение по крайней мере предшествующих 12 месяцев до подписания информированного согласия), или у которых был известный диагноз гипогонадотропного гипогонадизма.

6. Женщинам детородного возраста, а также мужчинам, партнеры которых являются женщинами детородного возраста, воздерживаться от употребления алкоголя в рамках своего обычного образа жизни или соглашаться на использование 2 форм контрацепции, 1 из которых следует признать высокоэффективной, с момента предоставления информированное согласие, во время исследования и на протяжении. Высокоэффективная форма контрацепции определяется как комбинированные (содержащие эстроген и прогестин) гормональные контрацептивы (пероральные, интравагинальные или трансдермальные), связанные с подавлением овуляции; гормональные контрацептивы, содержащие только прогестин (пероральные, инъекционные или имплантируемые), связанные с ингибированием овуляции; внутриматочная спираль; система высвобождения внутриматочных гормонов; двусторонняя трубная окклюзия; или вазэктомированный партнер. Вторая форма контрацепции может включать приемлемый барьерный метод, включающий мужские или женские презервативы со спермицидом или без него, цервикальный колпачок, диафрагму или губку со спермицидом. Женщины репродуктивного возраста, использующие гормональную контрацепцию как высокоэффективную форму контрацепции, также должны использовать приемлемый барьерный метод во время включения в исследование и в течение не менее 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Известная история дефицита пируваткиназы (снижение активности PK или двух патогенных аллелей PKLR). Активность PK и тестирование PKLR не требуются.
2. Получающие регулярные плановые гемотрансфузии (также называемые хроническими, профилактическими или превентивными трансфузиями), определяемые как более 5 эпизодов переливания крови в течение 12-месячного периода до первого дня исследуемого лечения, и/или получившие переливание крови в течение последние 3 месяца до первого дня исследуемого лечения.

3. Иметь серьезное заболевание, которое создает неприемлемый риск для участия в исследовании и/или может исказить интерпретацию данных исследования. Такие серьезные медицинские условия включают, но не ограничиваются:

   1. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.), рефрактерная к медикаментозному лечению.
   2. Любая история застойной сердечной недостаточности; инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия; геморрагический, эмболический или тромботический инсульт; или недавний (< 6 месяцев до подписания информированного согласия) тромбоз глубоких вен; или легочная или артериальная эмболия.
   3. Сердечные аритмии, расцененные исследователем как клинически значимые.
   4. Клинически симптоматическая желчнокаменная болезнь или холецистит. Предыдущая холецистэктомия не является исключением. Субъекты с симптомами желчнокаменной болезни или холецистита могут пройти повторный скрининг после лечения заболевания и исчезновения клинических симптомов.
   5. Лекарственный холестатический гепатит в анамнезе.
   6. Тяжелая перегрузка железом по оценке исследователя. Это включает сердечную (например, клинически значимое нарушение фракции выброса левого желудочка) или печеночную (например, фиброз, цирроз) дисфункцию.
   7. Иметь диагноз любого другого врожденного или приобретенного заболевания крови или любого другого гемолитического процесса, кроме легкой аллоиммунизации, как следствие трансфузионной терапии.
   8. Положительный тест на HBsAg или HCVAb с признаками активной инфекции вирусом гепатита В или С. Субъекты с гепатитом С могут пройти повторный скрининг после получения соответствующего лечения гепатита С.
   9. Положительный тест на антитела к ВИЧ-1 или -2.
   10. Активная инфекция, требующая применения парентеральных противомикробных препаратов, или степень тяжести ≥3 (согласно NCI CTCAE) в течение 2 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
   11. Сахарный диабет, который, по оценке исследователя, находится под плохим контролем или требует > 3 противодиабетических средств, включая инсулин (все инсулины считаются 1 средством); использование инсулина само по себе не является исключением.
   12. Любое первичное злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением: радикально леченного немеланоматозного рака кожи; радикально леченная карцинома шейки матки или молочной железы in situ; или другая первичная опухоль, которую лечили с лечебной целью, при отсутствии известного активного заболевания и отсутствии лечения в течение последних 3 лет.
   13. Нестабильный экстрамедуллярный гемопоэз, который может представлять риск неизбежного неврологического нарушения.
   14. Тяжелые заболевания печени, такие как фиброз печени (F3 или хуже), выраженный цирроз или неалкогольная жировая болезнь печени (НАСГ).
   15. Текущее или недавнее психическое расстройство в анамнезе, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность субъекта сотрудничать во время ознакомительных визитов и процедур.
4. В настоящее время включены в другое терапевтическое клиническое исследование, включающее текущую терапию любым исследуемым или продаваемым продуктом или плацебо. Участие в регистрационных исследованиях разрешено.
5. Иметь воздействие любого исследуемого препарата, устройства или процедуры в течение 5 периодов полувыведения или 3 месяцев (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата.
6. Имели какое-либо предшествующее лечение активатором пируваткиназы.
7. Иметь предшествующую трансплантацию костного мозга или стволовых клеток.
8. В настоящее время беременны или кормите грудью или планируют забеременеть в ходе исследования.
9. Иметь в анамнезе серьезные хирургические вмешательства в течение 6 месяцев до подписания информированного согласия. Обратите внимание, что такие процедуры, как лапароскопическая операция на желчном пузыре, не считаются серьезными в этом контексте.
10. В настоящее время получают лекарства, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4 и сильными индукторами CYP3A4, которые не были остановлены в течение как минимум 5 дней или временных рамок, эквивалентных 5 периодам полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первой дозы исследуемого лечения. .
11. Получают в настоящее время препараты, стимулирующие кроветворение (например, эритропоэтины, гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, тромбопоэтины), прием которых не прекращался в течение как минимум 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
12. Известная аллергия на митапиват или его вспомогательные вещества (микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарилфумарат натрия и маннитол) или острая аллергическая реакция на препараты в анамнезе, характеризующаяся острой гемолитической анемией, лекарственным поражением печени, анафилаксией, сыпью типа многоформной эритемы или Стивенса. -Синдром Джонсона, холестатический гепатит или другие серьезные клинические проявления.
13. Для мужчин и женщин с репродуктивным потенциалом: нежелание воздерживаться или использовать двойные противозачаточные средства в течение испытательного периода.