硫酸米塔匹伐治疗成年红细胞膜病患者的安全性和有效性 (SATISFY)

纳入标准：

1. 患有红细胞膜病或先天性红细胞生成障碍性贫血 II 型 (CDAII) 的男性或女性。 诊断必须得到 ACMG 3 类 (VUS)、4 或 5 变异的遗传支持
2. 首次筛查时年龄≥18岁

3. 平均血红蛋白 (Hb) 浓度（筛查期间至少相隔 7 天的至少 2 次 Hb 测量值的平均值）必须低于 13.0 g/dL（男性）和 11.0 g/dL（女性）。 男性和女性平均 Hb >10.0 g/dL 的患者必须至少满足以下附加标准之一：

   1. 脾肿大（长度≥12.5 cm）
   2. 溶血引起的疲劳
   3. 通过以下一项或多项评估活动性溶血：结合珠蛋白、胆红素、LDH、网织红细胞

4. 在研究期间，受试者必须开始或继续服用至少相当于每日 0.8 毫克口服叶酸

   具有足够的器官功能，定义如下：

   1. 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤2.5 × ULN（除非研究者评估 AST 升高是由于溶血和/或肝铁沉积所致）和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤2.5 × ULN。
   2. 血清胆红素水平正常或升高。 在血清胆红素 > ULN 的受试者中，升高必须归因于溶血（伴或不伴吉尔伯特综合征），且不得与胆总管结石、胆囊炎、胆道梗阻或肝细胞疾病相关。不排除因溶血伴或不伴吉尔伯特综合征而引起的胆红素升高。
   3. 估计肾小球滤过率≥45 mL/min/1.73 m2 慢性肾病流行病学协作肌酸酐

5. 愿意并能够提供书面知情同意书并遵守研究期间的所有研究程序

   - 对于有生育潜力的女性，在筛选期间（第-50天到第-1天）尿液或血清妊娠测试呈阴性。 有生育潜力的女性被定义为性成熟且未接受子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管闭塞术的女性；或未自然绝经的人（即在签署知情同意书之前至少 12 个月内完全没有月经），或已知诊断为低促性腺激素性性腺功能减退症。

6. 对于具有生育潜力的女性以及其伴侣是具有生育潜力的女性的男性，应将节欲作为其日常生活方式的一部分，或同意使用 2 种避孕方式，其中一种必须被认为是高度有效的，从给予之时起一种高效的避孕方式被定义为与抑制排卵相关的联合（含有雌激素和孕激素）激素避孕药（口服、阴道内或经皮）；与抑制排卵相关的纯孕激素激素避孕药（口服、注射或植入）；宫内节育器；宫内激素释放系统；双侧输卵管闭塞；或已切除输精管的伴侣。 第二种避孕形式可以包括可接受的屏障方法，其包括含有或不含杀精剂的男用或女用避孕套，以及含有杀精剂的宫颈帽、隔膜或海绵。 使用激素避孕作为高效避孕方式的具有生育潜力的女性在参加研究期间以及最后一次服用研究药物后至少 28 天内还必须使用可接受的屏障方法。

排除标准：

1. 已知丙酮酸激酶缺乏病史（PK 活性降低或两个致病性 PKLR 等位基因）。 不需要 PK 活性和 PKLR 测试。
2. 接受定期血液 (RBC) 输血治疗（也称为慢性、预防性或预防性输血），定义为截至研究治疗第一天的 12 个月内超过 5 次输血，和/或在研究治疗第一天之前的过去 3 个月。

3. 患有严重的健康状况，会给参与研究带来不可接受的风险，和/或可能会混淆研究数据的解释。 此类重大医疗状况包括但不限于：

   1. 控制不良的高血压（定义为收缩压>150毫米汞柱或舒张压>90毫米汞柱）难以进行药物治疗。
   2. 有充血性心力衰竭病史；心肌梗塞或不稳定型心绞痛；出血性、栓塞性或血栓性中风；或近期（签署知情同意书前< 6 个月）发生深静脉血栓；或肺或动脉栓塞。
   3. 研究者判断心律失常具有临床意义。
   4. 临床上有症状的胆石症或胆囊炎。 既往胆囊切除术并不排除。 一旦疾病得到治疗并且临床症状消失，患有症状性胆石症或胆囊炎的受试者可以重新筛查。
   5. 有药物性胆汁淤积性肝炎史。
   6. 研究者评估严重铁超载。 这包括心脏（例如，临床上显着受损的左心室射血分数）或肝脏（例如，纤维化、肝硬化）功能障碍。
   7. 诊断出任何其他先天性或获得性血液疾病或任何其他溶血过程（轻度同种异体免疫除外），这是由于输血治疗造成的。
   8. HBsAg 或 HCVAb 检测呈阳性，且有活动性乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染的迹象。 患有丙型肝炎的受试者可以在接受适当的丙型肝炎治疗后重新筛查。
   9. HIV-1 或-2 抗体检测呈阳性。
   10. 在首次研究治疗剂量前 2 个月内，需要使用肠外抗菌剂的活动性感染或严重程度≥3 级（根据 NCI CTCAE）。
   11. 研究者判断糖尿病控制不佳或需要 > 3 种抗糖尿病药物，包括胰岛素（所有胰岛素均被视为 1 种药物）；胰岛素的使用本身并不是排他性的。
   12. 任何原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外： 已治愈的非黑色素瘤皮肤癌；已治愈的宫颈癌或乳腺癌原位癌；或其他原发性肿瘤以治愈为目的进行治疗，不存在已知的活动性疾病，并且在过去 3 年内未进行任何治疗。
   13. 不稳定的髓外造血可能会带来即将发生神经系统损害的风险。
   14. 严重的肝脏问题，如肝纤维化（F3 或更严重）、严重肝硬化或非酒精性脂肪肝 (NASH)。
   15. 研究者认为，当前或近期的精神疾病史可能会损害受试者配合研究访视和程序的能力。
4. 目前正在参加另一项治疗性临床试验，涉及任何研究或上市产品或安慰剂的持续治疗。 允许参与注册研究。
5. 在首次服用研究治疗药物的 5 个半衰期或 3 个月（以较长者为准）内接触过任何研究药物、设备或程序。
6. 之前接受过丙酮酸激酶激活剂治疗。
7. 之前接受过骨髓或干细胞移植。
8. 目前正在怀孕或母乳喂养或计划在研究过程中怀孕。
9. 签署知情同意书前6个月内有重大手术史。 请注意，腹腔镜胆囊手术等手术在这种情况下不被视为主要手术。
10. 目前正在接受 CYP3A4 强抑制剂和 CYP3A4 强诱导剂药物，且在第一剂研究治疗前至少 5 天或相当于 5 个半衰期（以较长者为准）的时间范围内未停止使用。
11. 目前正在接受造血刺激剂（例如，促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、血小板生成素），并且在第一次研究治疗剂量之前至少 28 天未停止使用。
12. 已知对米塔皮伐或其赋形剂（微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酰富马酸钠和甘露醇）过敏或对药物有急性过敏反应史，特征为急性溶血性贫血、药物性肝损伤、过敏反应、多形红斑型皮疹或史蒂文斯型皮疹-约翰逊综合征、胆汁淤积性肝炎或其他严重的临床表现。
13. 对于有生育潜力的男性和女性：在试验期间不愿意禁欲或使用双重避孕药。