Sicherheit und Wirksamkeit von Mitapivatsulfat bei erwachsenen Patienten mit Erythrozytenmembranopathien (SATISFY)

Einschlusskriterien:

1. Mann oder Frau mit RBC-Membranopathie oder angeborener dyserythropoetischer Anämie Typ II (CDAII). Die Diagnose muss genetisch durch eine Variante der ACMG-Klasse 3 (VUS), 4 oder 5 gestützt werden
2. Alter ≥18 Jahre beim ersten Screening

3. Die durchschnittliche Hämoglobinkonzentration (Hb) (Durchschnitt von mindestens 2 Hb-Messungen im Abstand von mindestens 7 Tagen während des Screening-Zeitraums) muss bei Männern unter 13,0 g/dl und bei Frauen unter 11,0 g/dl liegen. Patienten mit einem durchschnittlichen Hb >10,0 g/dl bei Männern und Frauen müssen mindestens eines der folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:

   1. Splenomegalie (Länge ≥12,5 cm)
   2. Müdigkeit zurückzuführen auf Hämolyse
   3. Aktive Hämolyse, bewertet durch einen oder mehrere der folgenden Faktoren: Haptoglobin, Bilirubin, LDH, Retikulozyten

4. Die Probanden müssen für die Dauer der Studie mit der Einnahme von mindestens dem Äquivalent von täglich 0,8 mg oraler Folsäure beginnen oder diese fortsetzen

   Über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie definiert durch:

   1. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (es sei denn, der Prüfer geht davon aus, dass die erhöhte AST auf Hämolyse und/oder Eisenablagerung in der Leber zurückzuführen ist) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
   2. Normaler oder erhöhter Serumbilirubinspiegel. Bei Patienten mit Serumbilirubin > ULN muss der Anstieg auf eine Hämolyse mit oder ohne Gilbert-Syndrom zurückzuführen sein und darf nicht mit Choledocholithiasis, Cholezystitis, Gallenwegsobstruktion oder hepatozellulärer Erkrankung in Zusammenhang stehen. Ein erhöhter Bilirubinspiegel aufgrund einer Hämolyse mit oder ohne Gilbert-Syndrom ist kein Ausschlusskriterium.
   3. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥45 ml/min/1,73 m2 von Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Kreatinin

5. Seien Sie bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und alle Studienverfahren für die Dauer der Studie einzuhalten

   - Führen Sie bei Frauen im gebärfähigen Alter während des Screeningzeitraums (Tag -50 bis Tag -1) einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest durch. Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Oophorektomie oder einem Tubenverschluss unterzogen haben; oder die nicht von Natur aus postmenopausal waren (d. h. die in den letzten 12 Monaten vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung überhaupt keine Menstruation hatten) oder bei denen eine bekannte Diagnose eines hypogonadotropen Hypogonadismus vorliegt.

6. Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter sowie Männer mit Partnern, bei denen es sich um Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter handelt, müssen im Rahmen ihres gewohnten Lebensstils abstinent sein oder ab dem Zeitpunkt der Gabe zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden, von denen eine als hochwirksam gelten muss Einwilligung nach Aufklärung, während der Studie und für Eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung ist definiert als kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeptiva (oral, intravaginal oder transdermal), die mit einer Hemmung des Eisprungs verbunden sind; Nur Gestagen enthaltende hormonelle Kontrazeptiva (oral, injizierbar oder implantierbar), die mit einer Hemmung des Eisprungs verbunden sind; Intrauterinpessar; intrauterines Hormonfreisetzungssystem; beidseitiger Schlauchverschluss; oder vasektomierter Partner. Die zweite Form der Empfängnisverhütung kann eine akzeptable Barrieremethode umfassen, zu der Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid sowie eine Gebärmutterhalskappe, ein Diaphragma oder ein Schwamm mit Spermizid gehören. Frauen im gebärfähigen Alter, die hormonelle Empfängnisverhütung als hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden, müssen während der Aufnahme in die Studie und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments außerdem eine akzeptable Barrieremethode anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannter Pyruvatkinase-Mangel (verminderte PK-Aktivität oder zwei pathogene PKLR-Allele). PK-Aktivität und PKLR-Tests sind nicht erforderlich.
2. Sie erhalten eine regelmäßig geplante Bluttransfusionstherapie (auch als chronische, prophylaktische oder präventive Transfusion bezeichnet), definiert als mehr als 5 Transfusionsepisoden im Zeitraum von 12 Monaten bis zum ersten Tag der Studienbehandlung, und/oder haben innerhalb dieses Zeitraums eine Transfusion erhalten die letzten 3 Monate vor dem ersten Tag der Studienbehandlung.

3. Sie leiden an einer schwerwiegenden Erkrankung, die ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellt und/oder die Interpretation der Studiendaten verfälschen könnte. Zu diesen schwerwiegenden Erkrankungen zählen unter anderem:

   1. Schlecht kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg), die auf eine medizinische Behandlung nicht anspricht.
   2. Jede Vorgeschichte von Herzinsuffizienz; Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris; hämorrhagischer, embolischer oder thrombotischer Schlaganfall; oder kürzlich (< 6 Monate vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung) tiefe Venenthrombose; oder Lungen- oder Arterienembolie.
   3. Herzrhythmusstörungen, die vom Prüfer als klinisch bedeutsam beurteilt wurden.
   4. Klinisch symptomatische Cholelithiasis oder Cholezystitis. Eine vorherige Cholezystektomie ist kein Ausschlusskriterium. Patienten mit symptomatischer Cholelithiasis oder Cholezystitis können erneut untersucht werden, sobald die Erkrankung behandelt wurde und die klinischen Symptome abgeklungen sind.
   5. Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten cholestatischen Hepatitis.
   6. Schwere Eisenüberladung nach Einschätzung des Prüfarztes. Dazu gehören kardiale (z. B. klinisch signifikante Beeinträchtigung der linksventrikulären Ejektionsfraktion) oder hepatische (z. B. Fibrose, Zirrhose) Dysfunktion.
   7. Es muss eine Diagnose einer anderen angeborenen oder erworbenen Bluterkrankung oder eines anderen hämolytischen Prozesses vorliegen, mit Ausnahme einer leichten Alloimmunisierung als Folge einer Transfusionstherapie.
   8. Positiver Test auf HBsAg oder HCVAb mit Anzeichen einer aktiven Hepatitis-B- oder C-Virusinfektion. Personen mit Hepatitis C können nach Erhalt einer geeigneten Hepatitis-C-Behandlung erneut untersucht werden.
   9. Positiver Test auf HIV-1- oder -2-Antikörper.
   10. Aktive Infektion, die die Verwendung parenteraler antimikrobieller Wirkstoffe erfordert oder einen Schweregrad ≥3 (gemäß NCI CTCAE) innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung aufweist.
   11. Diabetes mellitus, der vom Prüfer als schlecht kontrolliert eingestuft wird oder mehr als 3 Antidiabetika, einschließlich Insulin, erfordert (alle Insuline gelten als 1 Wirkstoff); Die Verwendung von Insulin an sich ist kein Ausschlusskriterium.
   12. Vorgeschichte jeglicher primärer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von: kurativ behandeltem nicht melanomatösem Hautkrebs; kurativ behandeltes Zervix- oder Brustkarzinom in situ; oder ein anderer Primärtumor, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt und in den letzten 3 Jahren keine Behandlung durchgeführt wurde.
   13. Instabile extramedulläre Hämatopoese, die das Risiko einer drohenden neurologischen Beeinträchtigung bergen könnte.
   14. Schwere Leberprobleme wie Leberfibrose (F3 oder schlimmer), schwere Leberzirrhose oder nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NASH).
   15. Aktuelle oder aktuelle Vorgeschichte einer psychiatrischen Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnte, bei Studienbesuchen und -verfahren zu kooperieren.
4. Sie nehmen derzeit an einer anderen therapeutischen klinischen Studie teil, die eine laufende Therapie mit einem Prüfpräparat oder einem vermarkteten Produkt oder Placebo beinhaltet. Die Teilnahme an Registerstudien ist erlaubt.
5. Seien Sie innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 3 Monaten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Dosis der Studienbehandlung einem Prüfpräparat, -gerät oder -verfahren ausgesetzt.
6. Hatten zuvor eine Behandlung mit einem Pyruvatkinase-Aktivator.
7. Sie haben bereits eine Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation durchgeführt.
8. Sie sind derzeit schwanger oder stillen oder planen, im Verlauf der Studie schwanger zu werden.
9. In den letzten 6 Monaten vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung wurden größere chirurgische Eingriffe durchgeführt. Beachten Sie, dass Eingriffe wie die laparoskopische Gallenblasenoperation in diesem Zusammenhang nicht als schwerwiegend gelten.
10. Sie erhalten derzeit Medikamente, die starke Inhibitoren von CYP3A4 und starke Induktoren von CYP3A4 sind und die vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht für einen Zeitraum von mindestens 5 Tagen oder einem Zeitraum von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) abgesetzt wurden .
11. Sie erhalten derzeit hämatopoetisch stimulierende Mittel (z. B. Erythropoietine, Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren, Thrombopoietine), die vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht für einen Zeitraum von mindestens 28 Tagen abgesetzt wurden.
12. Bekannte Allergie gegen Mitapivat oder seine Hilfsstoffe (mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumstearylfumarat und Mannitol) oder akute allergische Reaktion auf Medikamente in der Vorgeschichte, gekennzeichnet durch akute hämolytische Anämie, arzneimittelinduzierte Leberschädigung, Anaphylaxie, Ausschlag vom Typ Erythema multiforme oder Stevens -Johnson-Syndrom, cholestatische Hepatitis oder andere schwerwiegende klinische Manifestationen.
13. Für Männer und Frauen mit reproduktivem Potenzial: mangelnde Bereitschaft, während der Probezeit abstinent zu sein oder eine doppelte Antikonzeption anzuwenden.