Innocuité et efficacité du sulfate de mitapivat chez les patients adultes atteints de membranopathies érythrocytaires (SATISFY)

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme atteint d'une membranopathie érythrocytaire ou d'une anémie dysérythropoïétique congénitale de type II (CDAII). Le diagnostic doit être soutenu génétiquement par une variante ACMG de classe 3 (VUS), 4 ou 5
2. Âge ≥18 ans au premier dépistage

3. La concentration moyenne d'hémoglobine (Hb) (moyenne d'au moins 2 mesures d'Hb séparées par un minimum de 7 jours pendant la période de dépistage) doit être inférieure à 13,0 g/dL pour les hommes et à 11,0 g/dL pour les femmes. Les patients avec une Hb moyenne > 10,0 g/dL pour les hommes et les femmes doivent répondre à au moins un des critères supplémentaires suivants :

   1. Splénomégalie (longueur ≥12,5 cm)
   2. Fatigue attribuée à l'hémolyse
   3. Hémolyse active évaluée par un ou plusieurs des éléments suivants : haptoglobine, bilirubine, LDH, réticulocytes

4. Les sujets doivent commencer ou continuer à prendre au moins l'équivalent de 0,8 mg d'acide folique par voie orale par jour pendant toute la durée de l'étude

   Avoir une fonction organique adéquate, telle que définie par :

   1. Aspartate aminotransférase sérique (AST) ≤ 2,5 × LSN (à moins que l'augmentation de l'AST ne soit évaluée par l'investigateur comme étant due à une hémolyse et/ou à un dépôt de fer hépatique) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN.
   2. Niveaux normaux ou élevés de bilirubine sérique. Chez les sujets ayant une bilirubine sérique > LSN, l'élévation doit être attribuée à une hémolyse avec ou sans syndrome de Gilbert et ne doit pas être associée à une cholédocholithiase, une cholécystite, une obstruction des voies biliaires ou une maladie hépatocellulaire. L'élévation de la bilirubine attribuée à une hémolyse avec ou sans syndrome de Gilbert n'est pas exclusive.
   3. Débit de filtration glomérulaire estimé ≥45 mL/min/1,73 m2 par Collaboration en épidémiologie des maladies rénales chroniques créatinine

5. Être disposé et capable de donner un consentement éclairé écrit et de se conformer à toutes les procédures d'étude pendant la durée de l'étude

   - Pour les femmes en âge de procréer, avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif pendant la Période de dépistage (Jour -50 à Jour -1). Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou d'occlusion des trompes ; ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées (c'est-à-dire qui n'ont pas eu de règles du tout pendant au moins les 12 mois précédant la signature du consentement éclairé), ou qui ont un diagnostic connu d'hypogonadisme hypogonadotrope.

6. Pour les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer, s'abstenir dans le cadre de leur mode de vie habituel, ou accepter d'utiliser 2 formes de contraception, dont 1 doit être considérée comme très efficace, dès l'accouchement consentement éclairé, pendant l'étude, et pour Une forme de contraception hautement efficace est définie comme des contraceptifs hormonaux combinés (contenant des œstrogènes et des progestatifs) (oraux, intravaginaux ou transdermiques) associés à une inhibition de l'ovulation ; les contraceptifs hormonaux progestatifs (oraux, injectables ou implantables) associés à une inhibition de l'ovulation ; dispositif intra-utérin; système de libération d'hormones intra-utérines ; occlusion bilatérale du tube ; ou partenaire vasectomisé. La deuxième forme de contraception peut inclure une méthode de barrière acceptable, qui comprend des préservatifs masculins ou féminins avec ou sans spermicide, et une cape cervicale, un diaphragme ou une éponge avec spermicide. Les femmes en âge de procréer utilisant la contraception hormonale comme forme de contraception hautement efficace doivent également utiliser une méthode de barrière acceptable pendant leur inscription à l'étude et pendant au moins 28 jours après leur dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents connus de déficit en pyruvate kinase (diminution de l'activité PK ou deux allèles PKLR pathogènes). L'activité PK et les tests PKLR ne sont pas nécessaires.
2. Recevoir une thérapie par transfusion sanguine (RBC) régulière (également appelée transfusion chronique, prophylactique ou préventive), définie comme plus de 5 épisodes de transfusion au cours de la période de 12 mois jusqu'au premier jour du traitement à l'étude, et/ou avoir reçu une transfusion dans un délai de les 3 derniers mois avant le premier jour de traitement à l'étude.

3. Avoir une condition médicale importante qui confère un risque inacceptable à la participation à l'étude, et/ou qui pourrait confondre l'interprétation des données de l'étude. Ces conditions médicales importantes incluent, mais ne sont pas limitées à :

   1. Hypertension artérielle mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mm Hg ou une pression artérielle diastolique > 90 mm Hg) réfractaire à la prise en charge médicale.
   2. Tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive ; infarctus du myocarde ou angine de poitrine instable; accident vasculaire cérébral hémorragique, embolique ou thrombotique; ou thrombose veineuse profonde récente (< 6 mois avant la signature du consentement éclairé); ou embolie pulmonaire ou artérielle.
   3. Troubles du rythme cardiaque jugés cliniquement significatifs par l'investigateur.
   4. Lithiase ou cholécystite cliniquement symptomatique. Une cholécystectomie antérieure n'est pas exclusive. Les sujets atteints de lithiase biliaire symptomatique ou de cholécystite peuvent subir un nouveau dépistage une fois que la maladie a été traitée et que les symptômes cliniques ont disparu.
   5. Antécédents d'hépatite cholestatique d'origine médicamenteuse.
   6. Surcharge en fer sévère telle qu'évaluée par l'enquêteur. Cela comprend un dysfonctionnement cardiaque (p. ex., altération cliniquement significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ou hépatique (p. ex., fibrose, cirrhose).
   7. Avoir un diagnostic de tout autre trouble sanguin congénital ou acquis ou de tout autre processus hémolytique, à l'exception d'une allo-immunisation légère, à la suite d'une thérapie transfusionnelle.
   8. Test positif pour HBsAg ou HCVAb avec des signes d'infection active par le virus de l'hépatite B ou C. Les sujets atteints d'hépatite C peuvent subir un nouveau dépistage après avoir reçu un traitement approprié contre l'hépatite C.
   9. Test positif pour les anticorps VIH-1 ou -2.
   10. Infection active nécessitant l'utilisation d'agents antimicrobiens parentéraux ou de grade ≥ 3 en gravité (selon NCI CTCAE) dans les 2 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
   11. Diabète sucré jugé mal maîtrisé par l'investigateur ou nécessitant > 3 agents antidiabétiques, y compris l'insuline (toutes les insulines sont considérées comme 1 agent) ; l'utilisation de l'insuline en soi n'est pas exclusive.
   12. Antécédents de toute tumeur maligne primitive, à l'exception de : cancer de la peau non mélanomateux traité curativement ; carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein traité curativement ; ou autre tumeur primaire traitée à visée curative, aucune maladie active connue présente, et aucun traitement administré au cours des 3 dernières années.
   13. Hématopoïèse extramédullaire instable pouvant présenter un risque de compromis neurologique imminent.
   14. Problèmes hépatiques graves tels que fibrose hépatique (F3 ou pire), cirrhose importante ou stéatose hépatique non alcoolique (NASH).
   15. Antécédents actuels ou récents de troubles psychiatriques qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre la capacité du sujet à coopérer avec les visites d'étude et les procédures.
4. Sont actuellement inscrits à un autre essai clinique thérapeutique impliquant un traitement en cours avec un produit expérimental ou commercialisé ou un placebo. La participation aux études de registre est autorisée.
5. Avoir été exposé à tout médicament, dispositif ou procédure expérimental dans les 5 demi-vies ou 3 mois (selon la plus longue des deux) à la première dose du traitement à l'étude.
6. Avoir eu un traitement antérieur avec un activateur de pyruvate kinase.
7. Avoir déjà subi une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches.
8. Êtes actuellement enceinte ou allaitez ou envisagez de devenir enceinte au cours de l'étude.
9. Avoir des antécédents de chirurgie majeure dans les 6 mois précédant la signature du consentement éclairé. Notez que les procédures telles que la chirurgie laparoscopique de la vésicule biliaire ne sont pas considérées comme majeures dans ce contexte.
10. Recevez actuellement des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de puissants inducteurs du CYP3A4 qui n'ont pas été arrêtés pendant une durée d'au moins 5 jours ou une période équivalente à 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du traitement à l'étude .
11. Recevez actuellement des agents stimulants hématopoïétiques (par exemple, érythropoïétines, facteurs de stimulation des colonies de granulocytes, thrombopoïétines) qui n'ont pas été arrêtés pendant au moins 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
12. Allergie connue au mitapivat ou à ses excipients (cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, fumarate de stéaryle sodique et mannitol) ou antécédents de réaction allergique aiguë à des médicaments caractérisés par une anémie hémolytique aiguë, une atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, une anaphylaxie, une éruption cutanée de type érythème polymorphe ou de Stevens -Syndrome de Johnson, hépatite cholestatique ou autres manifestations cliniques graves.
13. Pour les hommes et les femmes en âge de procréer : refus de s'abstenir ou d'utiliser une double anticonceptionnelle pendant la période d'essai.