Sicurezza ed efficacia di Mitapivat solfato in pazienti adulti con membranopatie eritrocitarie (SATISFY)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina con membranopatia eritrocitaria o anemia diseritropoietica congenita di tipo II (CDAII). La diagnosi deve essere supportata geneticamente da una variante ACMG di classe 3 (VUS), 4 o 5
2. Età ≥18 anni al primo screening

3. La concentrazione media di emoglobina (Hb) (media di almeno 2 misurazioni di Hb separate da un minimo di 7 giorni durante il periodo di screening) deve essere inferiore a 13,0 g/dL per i maschi e 11,0 g/dL per le femmine. I pazienti con Hb media >10,0 g/dL per maschi e femmine devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri aggiuntivi:

   1. Splenomegalia (lunghezza ≥12,5 cm)
   2. Affaticamento attribuito all'emolisi
   3. Emolisi attiva valutata da uno o più dei seguenti fattori: aptoglobina, bilirubina, LDH, reticolociti

4. I soggetti devono iniziare o continuare a prendere almeno l'equivalente di 0,8 mg di acido folico orale al giorno per la durata dello studio

   Avere una funzione organica adeguata, come definita da:

   1. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) ≤2,5 × ULN (a meno che l'aumento di AST non sia valutato dallo sperimentatore come dovuto a emolisi e/o deposito di ferro epatico) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN.
   2. Livelli normali o elevati di bilirubina sierica. Nei soggetti con bilirubina sierica > ULN, l'aumento deve essere attribuito a emolisi con o senza sindrome di Gilbert e non deve essere associato a coledocolitiasi, colecistite, ostruzione biliare o malattia epatocellulare.
   3. Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥45 ml/min/1,73 m2 di Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration creatinina

5. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto e di rispettare tutte le procedure dello studio per la durata dello studio

   - Per le donne in età fertile, avere un test di gravidanza su siero o urina negativo durante il periodo di screening (dal giorno -50 al giorno -1). Le donne con potenziale riproduttivo sono definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica; o che non sono state naturalmente in postmenopausa (cioè che non hanno avuto le mestruazioni per almeno i 12 mesi precedenti prima della firma del consenso informato), o hanno una diagnosi nota di ipogonadismo ipogonadotropo.

6. Per le donne in età fertile e per gli uomini con partner che sono donne in età fertile, essere astinenti come parte del loro stile di vita abituale o accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione, 1 delle quali deve essere considerata altamente efficace, dal momento del parto consenso informato, durante lo studio, e per Una forma altamente efficace di contraccezione è definita come contraccettivi ormonali combinati (contenenti estrogeni e progestinici) (orali, intravaginali o transdermici) associati all'inibizione dell'ovulazione; contraccettivi ormonali a base di solo progestinico (orali, iniettabili o impiantabili) associati all'inibizione dell'ovulazione; dispositivo intrauterino; sistema di rilascio dell'ormone intrauterino; occlusione bilaterale del tubo; o partner vasectomizzato. La seconda forma di contraccezione può includere un metodo di barriera accettabile, che include preservativi maschili o femminili con o senza spermicida e cappuccio cervicale, diaframma o spugna con spermicida. Le donne con potenziale riproduttivo che utilizzano la contraccezione ormonale come forma altamente efficace di contraccezione devono anche utilizzare un metodo di barriera accettabile durante l'arruolamento nello studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Storia nota di deficit di piruvato chinasi (diminuzione dell'attività PK o di due alleli patogeni PKLR). L'attività PK e il test PKLR non sono richiesti.
2. Ricezione di una terapia trasfusionale di sangue (RBC) regolarmente programmata (definita anche trasfusione cronica, profilattica o preventiva), definita come più di 5 episodi di trasfusione nel periodo di 12 mesi fino al primo giorno del trattamento in studio, e/o aver ricevuto una trasfusione entro negli ultimi 3 mesi prima del primo giorno del trattamento in studio.

3. Avere una condizione medica significativa che conferisce un rischio inaccettabile alla partecipazione allo studio e/o che potrebbe confondere l'interpretazione dei dati dello studio. Tali condizioni mediche significative includono, ma non sono limitate a:

   1. Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >150 mm Hg o pressione arteriosa diastolica >90 mm Hg) refrattaria alla gestione medica.
   2. Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca congestizia; infarto del miocardio o angina pectoris instabile; ictus emorragico, embolico o trombotico; o recente (<6 mesi prima della firma del consenso informato) trombosi venosa profonda; o embolia polmonare o arteriosa.
   3. Aritmie cardiache giudicate clinicamente significative dallo sperimentatore.
   4. Colelitiasi clinicamente sintomatica o colecistite. Una precedente colecistectomia non è esclusa. I soggetti con colelitiasi o colecistite sintomatica possono essere riesaminati una volta che il disturbo è stato trattato e i sintomi clinici si sono risolti.
   5. Storia di epatite colestatica indotta da farmaci.
   6. Grave sovraccarico di ferro valutato dallo sperimentatore. Ciò include la disfunzione cardiaca (p. es., frazione di eiezione ventricolare sinistra compromessa clinicamente significativa) o epatica (p. es., fibrosi, cirrosi).
   7. Avere una diagnosi di qualsiasi altra malattia del sangue congenita o acquisita o qualsiasi altro processo emolitico, ad eccezione della lieve alloimmunizzazione, come conseguenza della terapia trasfusionale.
   8. Test positivo per HBsAg o HCVAb con segni di infezione attiva da virus dell'epatite B o C. I soggetti con epatite C possono essere sottoposti a un nuovo screening dopo aver ricevuto un trattamento appropriato per l'epatite C.
   9. Test positivo per anticorpi HIV-1 o -2.
   10. Infezione attiva che richiede l'uso di agenti antimicrobici per via parenterale o Grado ≥3 di severità (secondo NCI CTCAE) entro 2 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
   11. Diabete mellito giudicato sotto scarso controllo dallo sperimentatore o che richiede > 3 agenti antidiabetici, inclusa l'insulina (tutte le insuline sono considerate 1 agente); l'uso di insulina di per sé non è esclusivo.
   12. Anamnesi di qualsiasi tumore maligno primario, ad eccezione di: cancro della pelle non melanomatoso trattato in modo curativo; carcinoma cervicale o mammario trattato in modo curativo in situ; o altro tumore primario trattato con intento curativo, nessuna malattia attiva nota presente e nessun trattamento somministrato negli ultimi 3 anni.
   13. Ematopoiesi extramidollare instabile che potrebbe rappresentare un rischio di imminente compromissione neurologica.
   14. Gravi problemi epatici come fibrosi epatica (F3 o peggiore), cirrosi significativa o steatosi epatica non alcolica (NASH).
   15. Storia attuale o recente di disturbo psichiatrico che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe compromettere la capacità del soggetto di collaborare con visite e procedure di studio.
4. Sono attualmente arruolati in un altro studio clinico terapeutico che prevede una terapia in corso con qualsiasi prodotto sperimentale o commercializzato o placebo. È consentita la partecipazione a studi anagrafici.
5. Avere esposizione a qualsiasi farmaco, dispositivo o procedura sperimentale entro 5 emivite o 3 mesi (a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla prima dose del trattamento in studio.
6. Ha avuto un trattamento precedente con un attivatore della piruvato chinasi.
7. Avere un precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali.
8. - Sei attualmente incinta o stai allattando o stai pianificando una gravidanza durante il corso dello studio.
9. Avere una storia di intervento chirurgico maggiore entro 6 mesi prima della firma del consenso informato. Si noti che procedure come la chirurgia laparoscopica della cistifellea non sono considerate importanti in questo contesto.
10. Stanno attualmente ricevendo farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 e forti induttori del CYP3A4 che non sono stati interrotti per una durata di almeno 5 giorni o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio .
11. Stanno attualmente ricevendo agenti stimolanti ematopoietici (ad es. eritropoietine, fattori stimolanti le colonie di granulociti, trombopoietine) che non sono stati interrotti per una durata di almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
12. Allergia nota al mitapivat o ai suoi eccipienti (cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, sodio stearil fumarato e mannitolo) o anamnesi di reazione allergica acuta ai farmaci caratterizzata da anemia emolitica acuta, danno epatico indotto da farmaci, anafilassi, eruzione cutanea di tipo eritema multiforme o di Stevens -Sindrome di Johnson, epatite colestatica o altre gravi manifestazioni cliniche.
13. Per uomini e donne con potenziale riproduttivo: riluttanza all'astinenza o all'uso di doppi anticoncezionali durante il periodo di prova.