赤血球膜症の成人患者におけるミタピバット硫酸塩の安全性と有効性 (SATISFY)

包含基準:

1. RBC膜症または先天性赤血球生成異常性貧血II型（CDAII）のある男性または女性。 診断は、ACMG クラス 3 (VUS)、4、または 5 のバリアントによって遺伝的に裏付けられる必要があります
2. 最初のスクリーニング時の年齢 18 歳以上

3. 平均ヘモグロビン (Hb) 濃度 (スクリーニング期間中、最低 7 日間の間隔で行われた少なくとも 2 回の Hb 測定の平均) は、男性では 13.0 g/dL 未満、女性では 11.0 g/dL 未満でなければなりません。 男性および女性の平均 Hb >10.0 g/dL の患者は、以下の追加基準の少なくとも 1 つを満たさなければなりません。

   1. 脾腫（長さ ≥12.5 cm）
   2. 溶血による疲労
   3. 以下の 1 つ以上によって評価される活性溶血: ハプトグロビン、ビリルビン、LDH、網赤血球

4. 被験者は、研究期間中、少なくとも毎日0.8 mgと同等の経口葉酸の摂取を開始または継続しなければなりません

   以下によって定義される適切な臓器機能があること。

   1. 血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN（ASTの増加が溶血および/または肝臓の鉄沈着によるものであると治験責任医師によって評価されない限り）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULN。
   2. 血清ビリルビンレベルが正常または上昇している。 血清ビリルビン > ULN の被験者では、その上昇は、ギルバート症候群の有無にかかわらず溶血に起因するものでなければならず、総胆管結石症、胆嚢炎、胆道閉塞、または肝細胞疾患と関連していてはなりません。ギルバート症候群の有無にかかわらず、溶血に起因するビリルビンの上昇は除外されません。
   3. 推定糸球体濾過速度 ≥45 mL/min/1.73 慢性腎臓病疫学連携による m2 クレアチニン

5. 書面によるインフォームドコンセントを喜んで与え、研究期間中のすべての研究手順に従うことができること

   - 生殖能力のある女性の場合、スクリーニング期間中 (-50 日目から -1 日目) に尿または血清の妊娠検査が陰性であること。 生殖能力のある女性は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、卵管閉塞術を受けていない性的に成熟した女性として定義されます。または自然に閉経していない人（つまり、インフォームドコンセントに署名する前の少なくとも過去12か月間全く月経がなかった人）、または低性腺刺激性性腺機能低下症の既知の診断を受けている人。

6. 生殖の可能性のある女性および生殖の可能性のある女性のパートナーを持つ男性の場合、通常のライフスタイルの一部として禁欲するか、2種類の避妊法（そのうち1つは非常に効果的であると考えられるもの）を投与時から使用することに同意する必要があります。非常に効果的な避妊法は、排卵の阻害に関連するホルモン避妊薬（経口、膣内、または経皮）を組み合わせた（エストロゲンとプロゲスチンを含む）ホルモン避妊薬として定義されます。排卵の阻害に関連するプロゲスチンのみのホルモン避妊薬（経口、注射、または埋め込み型）。子宮内避妊器具;子宮内ホルモン放出システム。両側の管閉塞。または精管切除されたパートナー。 2 番目の避妊方法には、殺精子剤を含むまたは含まない男性用または女性用コンドーム、および殺精子剤を含む子宮頸管キャップ、隔膜、またはスポンジを含む許容可能なバリア方法が含まれます。 非常に効果的な避妊法としてホルモン避妊薬を使用している生殖能力のある女性は、治験登録中および治験薬の最後の投与後少なくとも 28 日間は許容可能なバリア方法を利用しなければなりません。

除外基準:

1. -ピルビン酸キナーゼ欠損症の既知の病歴（PK活性の低下または2つの病原性PKLR対立遺伝子）。 PK アクティビティと PKLR 検査は必要ありません。
2. 定期的に計画された血液（RBC）輸血療法（慢性、予防的または予防的輸血とも呼ばれる）を受けている、および/または治験治療の初日までの12か月間に5回を超える輸血エピソードとして定義される、および/または治験治療期間内に輸血を受けたことがある-治験治療初日の過去3か月前。

3. -研究への参加に許容できないリスクをもたらす、および/または研究データの解釈を混乱させる可能性のある重大な病状がある。 このような重大な病状には以下が含まれますが、これらに限定されません。

   1. 医学的管理に抵抗性の、管理が不十分な高血圧（収縮期血圧＞150mmHgまたは拡張期血圧＞90mmHgとして定義される）。
   2. うっ血性心不全の病歴。心筋梗塞または不安定狭心症。出血性、塞栓性、または血栓性脳卒中。または最近（インフォームドコンセントに署名する前6か月以内）の深部静脈血栓症。または肺または動脈塞栓症。
   3. 研究者によって臨床的に重大であると判断された不整脈。
   4. 臨床的に症候性の胆石症または胆嚢炎。 過去の胆嚢摘出術は除外されません。 症候性胆石症または胆嚢炎を患っている被験者は、障害が治療され、臨床症状が解消されたら再スクリーニングを受ける場合があります。
   5. 薬剤性胆汁うっ滞性肝炎の病歴。
   6. 研究者によって評価された重度の鉄過剰。 これには、心臓（例、臨床的に重大な左心室駆出率の障害）または肝臓（例、線維症、肝硬変）の機能不全が含まれます。
   7. -輸血療法の結果として、軽度の同種免疫を除き、他の先天性または後天性の血液疾患、またはその他の溶血過程の診断を受けている。
   8. 活動性B型肝炎ウイルスまたはC型肝炎ウイルス感染の兆候を伴うHBsAgまたはHCVAb検査陽性。 C型肝炎患者は、適切なC型肝炎治療を受けた後に再スクリーニングを受ける場合があります。
   9. HIV-1 または -2 抗体の陽性検査。
   10. -治験治療の最初の投与前2か月以内に、非経口抗菌薬の使用または重症度グレード3以上（NCI CTCAEによる）を必要とする活動性感染症。
   11. 治験責任医師によってコントロールが不十分であると判断された糖尿病、またはインスリンを含む3種類以上の抗糖尿病薬が必要であると判断された糖尿病（すべてのインスリンは1つの薬剤とみなされる）。インスリンの使用自体は除外されません。
   12. 以下を除く原発性悪性腫瘍の病歴：治癒治療を受けた非黒色腫性皮膚がん。治癒的に治療された子宮頸がんまたは上皮内乳がん。またはその他の原発腫瘍が治癒目的で治療され、既知の活動性疾患が存在せず、過去 3 年間に治療が行われていない。
   13. 不安定な髄外造血により、差し迫った神経障害のリスクが生じる可能性があります。
   14. 肝線維症（F3以上）、重度の肝硬変、非アルコール性脂肪肝疾患（NASH）などの重度の肝臓の問題。
   15. -治験責任医師の意見では、被験者が治験訪問や検査に協力する能力を損なう可能性があると現在または最近の精神障害の病歴がある。
4. 現在、治験薬または市販品またはプラセボを用いた進行中の治療を含む別の治療臨床試験に参加している。 レジストリ調査への参加は許可されています。
5. -治験治療の初回投与から5半減期または3か月（いずれか長い方）以内に治験薬、治験器具、または治験処置に曝露されたことがある。
6. 過去にピルビン酸キナーゼ活性化剤による治療を受けたことがある。
7. 以前に骨髄または幹細胞移植を受けている。
8. 現在妊娠中または授乳中、または研究期間中に妊娠を計画している。
9. インフォームドコンセントに署名する前6か月以内に大手術の履歴がある。 この文脈では、腹腔鏡下胆嚢手術などの処置は主要なものとはみなされないことに注意してください。
10. -現在、CYP3A4の強力な阻害剤およびCYP3A4の強力な誘導剤である薬剤を投与されており、治験治療の最初の投与前に少なくとも5日間または5半減期に相当する期間（いずれか長い方）にわたって中止されていない。
11. -現在造血刺激剤（例、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、トロンボポエチン）を受けており、研究治療の最初の投与前の少なくとも28日間中止されていない。
12. -ミタピバットまたはその賦形剤（微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびマンニトール）に対する既知のアレルギー、または急性溶血性貧血、薬剤性肝障害、アナフィラキシー、多形紅斑またはスティーブンスを特徴とする薬剤に対する急性アレルギー反応の病歴-ジョンソン症候群、胆汁うっ滞性肝炎、またはその他の重篤な臨床症状。
13. 生殖能力のある男性および女性の場合: 試験期間中に禁欲または二重抗避妊薬の使用を希望しない。