Säkerhet och effekt av Mitapivat Sulfate hos vuxna patienter med erytrocytmembranpatier (SATISFY)

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna med RBC-membranopati eller medfödd dyserytropoetisk anemi typ II(CDAII). Diagnos måste stödjas genetiskt av en ACMG klass 3 (VUS), 4 eller 5 variant
2. Ålder ≥18 år vid första screening

3. Genomsnittlig hemoglobinkoncentration (Hb) (genomsnitt av minst 2 Hb-mätningar åtskilda av minst 7 dagar under screeningperioden) måste vara mindre än 13,0 g/dL för män och 11,0 g/dL för kvinnor. Patienter med genomsnittligt Hb >10,0 g/dL för män och kvinnor måste uppfylla minst ett av följande ytterligare kriterier:

   1. Splenomegali (längd ≥12,5 cm)
   2. Trötthet tillskriven hemolys
   3. Aktiv hemolys utvärderad av en eller flera av följande: haptoglobin, bilirubin, LDH, retikulocyter

4. Försökspersonerna måste börja eller fortsätta att ta minst motsvarande 0,8 mg oral folsyra per dag under hela studien

   Ha adekvat organfunktion, enligt definitionen av:

   1. Serumaspartataminotransferas (ASAT) ≤2,5 × ULN (såvida inte den ökade ASAT bedöms av utredaren berodde på hemolys och/eller järnavlagring i levern) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 × ULN.
   2. Normala eller förhöjda nivåer av serumbilirubin. Hos patienter med serumbilirubin > ULN måste förhöjningen tillskrivas hemolys med eller utan Gilberts syndrom och får inte vara associerad med koledokolitiasis, kolecystit, gallvägsobstruktion eller hepatocellulär sjukdom. Förhöjt bilirubin tillskrivet hemolys med eller utan Gilberts uteslutningssyndrom är inte.
   3. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≥45 ml/min/1,73 m2 av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration kreatinin

5. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke och att följa alla studieprocedurer under studiens varaktighet

   - För kvinnor med reproduktionspotential, ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest under screeningperioden (dag -50 till dag -1). Kvinnor med reproduktionspotential definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ocklusion; eller som inte har varit naturligt postmenopausala (d.v.s. som inte har haft menstruation alls under åtminstone de föregående 12 månaderna före undertecknandet av informerat samtycke), eller har en känd diagnos av hypogonadotrop hypogonadism.

6. För kvinnor med reproduktionspotential såväl som män med partner som är kvinnor med reproduktionspotential, vara avhållsamma som en del av sin vanliga livsstil, eller samtycka till att använda 2 former av preventivmedel, varav 1 måste anses vara mycket effektiv, från det att de ges informerat samtycke, under studien och för En mycket effektiv form av preventivmedel definieras som kombinerade (östrogen- och gestageninnehållande) hormonella preventivmedel (orala, intravaginala eller transdermala) associerade med hämning av ägglossning; hormonella preventivmedel som endast innehåller gestagen (orala, injicerbara eller implanterbara) associerade med hämning av ägglossning; spiral; intrauterint hormonfrisättande system; bilateral rörocklusion; eller vasektomerad partner. Den andra formen av preventivmedel kan inkludera en acceptabel barriärmetod, som inkluderar manliga eller kvinnliga kondomer med eller utan spermiedödande medel, och halshölje, diafragma eller svamp med spermiedödande medel. Kvinnor i reproduktionspotential som använder hormonellt preventivmedel som en mycket effektiv preventivmetod måste också använda en acceptabel barriärmetod när de är inskrivna i studien och i minst 28 dagar efter sin sista dos av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

1. Känd historia av pyruvatkinasbrist (minskad PK-aktivitet eller två patogena PKLR-alleler). PK-aktivitet och PKLR-testning krävs inte.
2. Får regelbundet schemalagd blodtransfusionsterapi (även kallad kronisk, profylaktisk eller förebyggande transfusion), definierad som mer än 5 transfusionsepisoder under 12-månadersperioden fram till första dagen av studiebehandlingen, och/eller har fått en transfusion inom de senaste 3 månaderna före den första studiedagens behandling.

3. Har ett betydande medicinskt tillstånd som innebär en oacceptabel risk för deltagande i studien och/eller som kan förvirra tolkningen av studiedata. Sådana betydande medicinska tillstånd inkluderar, men är inte begränsade till:

   1. Dåligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck >150 mm Hg eller diastoliskt blodtryck >90 mm Hg) som är refraktär mot medicinsk behandling.
   2. Eventuell historia av kongestiv hjärtsvikt; hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris; hemorragisk, embolisk eller trombotisk stroke; eller nyligen (< 6 månader före undertecknande av informerat samtycke) djup ventrombos; eller lung- eller arteriell emboli.
   3. Hjärtrytmrubbningar bedöms som kliniskt signifikanta av utredaren.
   4. Kliniskt symptomatisk kolelitiasis eller kolecystit. Tidigare kolecystektomi är inte uteslutande. Patienter med symtomatisk kolelitiasis eller kolecystit kan screenas på nytt när sjukdomen har behandlats och de kliniska symtomen har försvunnit.
   5. Historik av läkemedelsinducerad kolestatisk hepatit.
   6. Allvarlig järnöverbelastning som utvärderats av utredaren. Detta inkluderar hjärt- (t.ex. kliniskt signifikant nedsatt vänsterkammarejektionsfraktion) eller lever- (t.ex. fibros, cirros) dysfunktion.
   7. Har en diagnos på någon annan medfödd eller förvärvad blodsjukdom eller någon annan hemolytisk process, förutom mild allo-immunisering, som en konsekvens av transfusionsterapi.
   8. Positivt test för HBsAg eller HCVAb med tecken på aktiv hepatit B- eller C-virusinfektion. Patienter med hepatit C kan screenas igen efter att ha fått lämplig hepatit C-behandling.
   9. Positivt test för HIV-1 eller -2 antikroppar.
   10. Aktiv infektion som kräver användning av parenterala antimikrobiella medel eller grad ≥3 i svårighetsgrad (per NCI CTCAE) inom 2 månader före den första dosen av studiebehandlingen.
   11. Diabetes mellitus bedöms vara under dålig kontroll av utredaren eller kräver >3 antidiabetiska medel, inklusive insulin (alla insuliner anses vara ett medel); användning av insulin i sig är inte uteslutande.
   12. Historik av primär malignitet, med undantag av: kurativt behandlad icke-melanomatös hudcancer; kurativt behandlat livmoderhalscancer eller bröstkarcinom in situ; eller annan primär tumör behandlad med kurativ avsikt, ingen känd aktiv sjukdom närvarande och ingen behandling administrerad under de senaste 3 åren.
   13. Instabil extramedullär hematopoiesis som kan utgöra en risk för överhängande neurologisk kompromiss.
   14. Allvarliga leverproblem som leverfibros (F3 eller värre), signifikant cirros eller alkoholfri fettleversjukdom (NASH).
   15. Aktuell eller ny historia av psykiatrisk störning som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna äventyra försökspersonens förmåga att samarbeta med studiebesök och förfaranden.
4. Är för närvarande inskrivna i en annan terapeutisk klinisk prövning som involverar pågående terapi med någon undersöknings- eller marknadsförd produkt eller placebo. Deltagande i registerstudier är tillåtet.
5. Utsättas för något prövningsläkemedel, enhet eller procedur inom 5 halveringstider eller 3 månader (beroende på vilket som är längre) till den första dosen av studiebehandlingen.
6. Har haft någon tidigare behandling med en pyruvatkinasaktivator.
7. Har en tidigare benmärgs- eller stamcellstransplantation.
8. Är för närvarande gravid eller ammar eller planerar att bli gravid under studiens gång.
9. Ha en historia av större operation inom 6 månader innan du undertecknar informerat samtycke. Observera att ingrepp som laparoskopisk gallblåsoperation inte anses vara större i detta sammanhang.
10. Får för närvarande mediciner som är starka hämmare av CYP3A4 och starka inducerare av CYP3A4 som inte har stoppats under en varaktighet på minst 5 dagar eller en tidsram motsvarande 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studiebehandlingen .
11. Får för närvarande hematopoietiska stimulerande medel (t.ex. erytropoietiner, granulocytkolonistimulerande faktorer, trombopoietiner) som inte har stoppats under minst 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
12. Känd allergi mot mitapivat eller dess hjälpämnen (mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, natriumstearylfumarat och mannitol) eller historia av akut allergisk reaktion mot läkemedel som kännetecknas av akut hemolytisk anemi, läkemedelsinducerad leverskada, anafylaxi, utslag av erytem av typen Stevens. -Johnsons syndrom, kolestatisk hepatit eller andra allvarliga kliniska manifestationer.
13. För män och kvinnor med reproduktionspotential: ovilja att vara abstinenta eller använda dubbel anticonception under försöksperioden.