Veiligheid en werkzaamheid van mitapivatsulfaat bij volwassen patiënten met erytrocytenmembranopathieën (SATISFY)

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw met RBC-membranopathie of congenitale dyserytropoëtische anemie type II (CDAII). De diagnose moet genetisch ondersteund worden door een ACMG klasse 3 (VUS), 4 of 5 variant
2. Leeftijd ≥18 jaar bij de eerste screening

3. De gemiddelde hemoglobineconcentratie (Hb) (gemiddelde van ten minste 2 Hb-metingen met een tussenpoos van minimaal 7 dagen tijdens de screeningperiode) moet lager zijn dan 13,0 g/dl voor mannen en 11,0 g/dl voor vrouwen. Patiënten met een gemiddeld Hb >10,0 g/dL voor mannen en vrouwen moeten aan ten minste één van de volgende aanvullende criteria voldoen:

   1. Splenomegalie (lengte ≥12,5 cm)
   2. Vermoeidheid toegeschreven aan hemolyse
   3. Actieve hemolyse zoals beoordeeld door een of meer van de volgende: haptoglobine, bilirubine, LDH, reticulocyten

4. Proefpersonen moeten starten of doorgaan met het innemen van ten minste het equivalent van dagelijkse 0,8 mg oraal foliumzuur voor de duur van het onderzoek

   Hebben een adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd door:

   1. Serumaspartaataminotransferase (ASAT) ≤2,5 × ULN (tenzij de verhoogde ASAT door de onderzoeker wordt beoordeeld als gevolg van hemolyse en/of ijzerafzetting in de lever) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 × ULN.
   2. Normale of verhoogde niveaus van serumbilirubine. Bij proefpersonen met serumbilirubine > ULN moet de verhoging worden toegeschreven aan hemolyse met of zonder het syndroom van Gilbert en mag deze niet in verband worden gebracht met choledocholithiase, cholecystitis, galwegobstructie of hepatocellulaire ziekte. Verhoogde bilirubine die wordt toegeschreven aan hemolyse met of zonder het syndroom van Gilbert is geen uitsluiting.
   3. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥45 ml/min/1,73 m2 door Chronic Kidney Disease Epidemiology Samenwerking creatinine

5. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan alle onderzoeksprocedures voor de duur van het onderzoek

   - Voor vruchtbare vrouwen: een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode (dag -50 tot dag -1). Vruchtbare vrouwen worden gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of eileidersocclusie hebben ondergaan; of die niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die gedurende ten minste de voorgaande 12 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming helemaal niet hebben gemenstrueerd), of een bekende diagnose van hypogonadotroop hypogonadisme hebben.

6. Voor vrouwen die zich kunnen voortplanten, evenals mannen met partners die vrouwen zijn die zich kunnen voortplanten, onthouding als onderdeel van hun gebruikelijke levensstijl, of ermee instemmen om 2 vormen van anticonceptie te gebruiken, waarvan er 1 als zeer effectief moet worden beschouwd, vanaf het moment van toediening geïnformeerde toestemming, tijdens het onderzoek en voor Een zeer effectieve vorm van anticonceptie wordt gedefinieerd als gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptiva (oraal, intravaginaal of transdermaal) geassocieerd met remming van de ovulatie; hormonale anticonceptiva met alleen progestageen (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar) geassocieerd met remming van de ovulatie; spiraaltje; intra-uterien hormoonafgiftesysteem; bilaterale buisocclusie; of gesteriliseerde partner. De tweede vorm van anticonceptie kan een aanvaardbare barrièremethode zijn, waaronder condooms voor mannen of vrouwen met of zonder zaaddodend middel, en een pessarium, pessarium of spons met zaaddodend middel. Vrouwen die zich kunnen voortplanten en hormonale anticonceptie gebruiken als een zeer effectieve vorm van anticonceptie, moeten ook een aanvaardbare barrièremethode gebruiken tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na hun laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende voorgeschiedenis van pyruvaatkinasedeficiëntie (verminderde PK-activiteit of twee pathogene PKLR-allelen). PK-activiteit en PKLR-testen zijn niet vereist.
2. Regelmatig geplande bloedtransfusietherapie (RBC) ontvangen (ook wel chronische, profylactische of preventieve transfusie genoemd), gedefinieerd als meer dan 5 transfusie-episodes in de periode van 12 maanden tot aan de eerste dag van de onderzoeksbehandeling, en/of een transfusie hebben gekregen binnen de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dag van de studiebehandeling.

3. Een significante medische aandoening hebben die een onaanvaardbaar risico inhoudt voor deelname aan het onderzoek, en/of die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kan verwarren. Dergelijke significante medische aandoeningen omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

   1. Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 mm Hg of diastolische bloeddruk >90 mm Hg) ongevoelig voor medische behandeling.
   2. Elke voorgeschiedenis van congestief hartfalen; myocardinfarct of instabiele angina pectoris; hemorragische, embolische of trombotische beroerte; of recente (< 6 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van geïnformeerde toestemming) diepe veneuze trombose; of long- of arteriële embolie.
   3. Hartritmestoornissen beoordeeld als klinisch significant door de onderzoeker.
   4. Klinisch symptomatische cholelithiasis of cholecystitis. Voorafgaande cholecystectomie is niet exclusief. Proefpersonen met symptomatische cholelithiase of cholecystitis kunnen opnieuw worden gescreend zodra de aandoening is behandeld en de klinische symptomen zijn verdwenen.
   5. Geschiedenis van door drugs veroorzaakte cholestatische hepatitis.
   6. Ernstige ijzerstapeling zoals beoordeeld door de onderzoeker. Dit omvat cardiale (bijv. klinisch significante verminderde linkerventrikelejectiefractie) of leverdisfunctie (bijv. fibrose, cirrose).
   7. Een diagnose hebben van een andere aangeboren of verworven bloedziekte of een ander hemolytisch proces, behalve milde allo-immunisatie, als gevolg van transfusietherapie.
   8. Positieve test voor HBsAg of HCVAb met tekenen van actieve hepatitis B- of C-virusinfectie. Proefpersonen met hepatitis C kunnen opnieuw worden gescreend nadat ze de juiste hepatitis C-behandeling hebben gekregen.
   9. Positieve test op HIV-1 of -2 antilichamen.
   10. Actieve infectie die het gebruik van parenterale antimicrobiële middelen vereist of graad ≥3 in ernst (volgens NCI CTCAE) binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   11. Diabetes mellitus waarvan door de onderzoeker wordt vastgesteld dat deze slecht onder controle is of waarvoor meer dan 3 antidiabetica nodig zijn, waaronder insuline (alle insulines worden beschouwd als 1 middel); het gebruik van insuline op zich is niet exclusief.
   12. Geschiedenis van elke primaire maligniteit, met uitzondering van: curatief behandelde niet-melanomateuze huidkanker; curatief behandeld cervicaal of mammacarcinoom in situ; of andere primaire tumor behandeld met curatieve intentie, geen bekende actieve ziekte aanwezig, en geen behandeling toegediend gedurende de laatste 3 jaar.
   13. Onstabiele extramedullaire hematopoëse die een risico kan vormen op een dreigend neurologisch compromis.
   14. Ernstige leverproblemen zoals leverfibrose (F3 of erger), significante cirrose of niet-alcoholische leververvetting (NASH).
   15. Huidige of recente geschiedenis van een psychiatrische stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om mee te werken aan studiebezoeken en procedures in gevaar kan brengen.
4. Zijn momenteel ingeschreven in een ander therapeutisch klinisch onderzoek met lopende therapie met een onderzoeks- of op de markt gebracht product of placebo. Deelname aan registeronderzoeken is toegestaan.
5. Blootstelling hebben aan een geneesmiddel, apparaat of procedure in onderzoek binnen 5 halfwaardetijden of 3 maanden (welke van de twee het langst is) tot aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
6. Een eerdere behandeling met een pyruvaatkinase-activator hebben gehad.
7. Een eerdere beenmerg- of stamceltransplantatie hebben gehad.
8. momenteel zwanger bent of borstvoeding geeft of van plan bent zwanger te worden in de loop van het onderzoek.
9. Een voorgeschiedenis hebben van een grote operatie binnen 6 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming. Houd er rekening mee dat procedures zoals laparoscopische galblaaschirurgie in deze context niet als ingrijpend worden beschouwd.
10. momenteel medicijnen krijgen die sterke CYP3A4-remmers en sterke inductoren van CYP3A4 zijn en die niet zijn gestopt gedurende een periode van ten minste 5 dagen of een tijdsbestek gelijk aan 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling .
11. momenteel hematopoëtische stimulerende middelen krijgen (bijv. erytropoëtines, granulocytkoloniestimulerende factoren, trombopoëtines) die niet zijn gestopt gedurende een periode van ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
12. Bekende allergie voor mitapivat of zijn hulpstoffen (microkristallijne cellulose, croscarmellose-natrium, natriumstearylfumaraat en mannitol) of voorgeschiedenis van acute allergische reactie op geneesmiddelen gekenmerkt door acute hemolytische anemie, door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging, anafylaxie, huiduitslag van het type erythema multiforme of Stevens -Johnson-syndroom, cholestatische hepatitis of andere ernstige klinische verschijnselen.
13. Voor mannen en vrouwen die zich kunnen voortplanten: onwil om zich te onthouden of dubbele anticonceptie te gebruiken tijdens de proefperiode.