Bezpečnost a účinnost mitapivat sulfátu u dospělých pacientů s erytrocytárními membranopatiemi (SATISFY)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena s membranopatií červených krvinek nebo vrozenou dyserytropoetickou anémií typu II (CDAII). Diagnóza musí být geneticky podpořena variantou ACMG třídy 3 (VUS), 4 nebo 5
2. Věk ≥18 let při prvním screeningu

3. Průměrná koncentrace hemoglobinu (Hb) (průměr z alespoň 2 měření Hb oddělených minimálně 7 dny během období screeningu) musí být nižší než 13,0 g/dl pro muže a 11,0 g/dl pro ženy. Pacienti s průměrnou Hb > 10,0 g/dl pro muže a ženy musí splňovat alespoň jedno z následujících dodatečných kritérií:

   1. Splenomegalie (délka ≥12,5 cm)
   2. Únava připisovaná hemolýze
   3. Aktivní hemolýza hodnocená jedním nebo více z následujících: haptoglobin, bilirubin, LDH, retikulocyty

4. Subjekty musí začít nebo pokračovat v užívání alespoň ekvivalentu denní dávky 0,8 mg kyseliny listové perorálně po dobu trvání studie

   Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno:

   1. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (pokud zkoušející neposoudí zvýšenou AST jako způsobenou hemolýzou a/nebo ukládáním železa v játrech) a alanin aminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
   2. Normální nebo zvýšené hladiny sérového bilirubinu. U pacientů se sérovým bilirubinem > ULN musí být zvýšení připsáno hemolýze s Gilbertovým syndromem nebo bez něj a nesmí být spojeno s choledocholitiázou, cholecystitidou, biliární obstrukcí nebo hepatocelulárním onemocněním Zvýšený bilirubin připisovaný hemolýze s nebo bez Gilbertova syndromu není vylučující.
   3. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥45 ml/min/1,73 m2 podle Chronického onemocnění ledvin Epidemiologie Spolupráce kreatinin

5. Být ochoten a schopen dát písemný informovaný souhlas a dodržovat všechny postupy studie po dobu trvání studie

   - U žen s reprodukčním potenciálem mít negativní těhotenský test v moči nebo séru během období screeningu (den -50 až den -1). Ženy s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo tubární okluzi; nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální (tj. neměly vůbec menstruaci po dobu alespoň 12 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu), nebo mají známou diagnózu hypogonadotropního hypogonadismu.

6. Pro ženy s reprodukčním potenciálem, stejně jako pro muže s partnerkami, které jsou ženami s reprodukčním potenciálem, jsou abstinenti v rámci svého obvyklého životního stylu nebo souhlasí s používáním 2 forem antikoncepce, z nichž 1 musí být považována za vysoce účinnou, od okamžiku podání informovaný souhlas, během studie a pro Vysoce účinná forma antikoncepce je definována jako kombinovaná (obsahující estrogen a progestin) hormonální antikoncepce (orální, intravaginální nebo transdermální) spojená s inhibicí ovulace; hormonální antikoncepční prostředky obsahující pouze progestin (perorální, injekční nebo implantovatelné) spojené s inhibicí ovulace; nitroděložní tělísko; intrauterinní systém uvolňující hormon; bilaterální okluze trubice; nebo partner po vasektomii. Druhá forma antikoncepce může zahrnovat přijatelnou bariérovou metodu, která zahrnuje mužské nebo ženské kondomy se spermicidem nebo bez něj a cervikální čepici, bránici nebo houbu se spermicidem. Ženy s reprodukčním potenciálem užívající hormonální antikoncepci jako vysoce účinnou formu antikoncepce musí také používat přijatelnou bariérovou metodu při zařazení do studie a po dobu nejméně 28 dnů po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Známá anamnéza deficitu pyruvátkinázy (snížená aktivita PK nebo dvě patogenní alely PKLR). Aktivita PK a testování PKLR nejsou vyžadovány.
2. Pravidelná transfuzní terapie krve (RBC) (také nazývaná chronická, profylaktická nebo preventivní transfuze), definovaná jako více než 5 transfuzních epizod během 12měsíčního období do prvního dne studijní léčby, a/nebo dostali transfuzi během poslední 3 měsíce před prvním dnem studijní léčby.

3. Mají významný zdravotní stav, který představuje nepřijatelné riziko pro účast ve studii a/nebo který by mohl zmást interpretaci údajů ze studie. Mezi takové závažné zdravotní stavy patří, ale nejsou omezeny na:

   1. Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mm Hg nebo diastolický krevní tlak > 90 mm Hg) refrakterní na léčbu.
   2. Jakákoli anamnéza městnavého srdečního selhání; infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris; hemoragická, embolická nebo trombotická mrtvice; nebo nedávná (< 6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu) hluboká žilní trombóza; nebo plicní nebo arteriální embolii.
   3. Srdeční dysrytmie hodnocené zkoušejícím jako klinicky významné.
   4. Klinicky symptomatická cholelitiáza nebo cholecystitida. Předchozí cholecystektomie není vylučující. Subjekty se symptomatickou cholelitiázou nebo cholecystitidou mohou být znovu vyšetřeny, jakmile byla porucha léčena a klinické příznaky vymizely.
   5. Anamnéza cholestatické hepatitidy vyvolané léky.
   6. Zkoušející vyhodnotil závažné přetížení železem. To zahrnuje srdeční (např. klinicky významnou poruchu ejekční frakce levé komory) nebo jaterní (např. fibróza, cirhóza) dysfunkci.
   7. Mít diagnózu jakékoli jiné vrozené nebo získané poruchy krve nebo jiného hemolytického procesu, kromě mírné aloimunizace, v důsledku transfuzní terapie.
   8. Pozitivní test na HBsAg nebo HCVAb se známkami aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C. Subjekty s hepatitidou C mohou být znovu vyšetřeny po podání vhodné léčby hepatitidou C.
   9. Pozitivní test na protilátky HIV-1 nebo -2.
   10. Aktivní infekce vyžadující použití parenterálních antimikrobiálních látek nebo stupně ≥3 závažnosti (na NCI CTCAE) během 2 měsíců před první dávkou studijní léčby.
   11. Diabetes mellitus, u kterého zkoušející usoudil, že je pod špatnou kontrolou nebo vyžaduje >3 antidiabetika, včetně inzulínu (všechny inzulíny jsou považovány za 1 lék); použití inzulínu jako takového není vyloučeno.
   12. Jakákoli primární malignita v anamnéze, s výjimkou: kurativního léčení nemelanomatózní rakoviny kůže; kurativní léčba karcinomu děložního čípku nebo prsu in situ; nebo jiný primární nádor léčený s léčebným záměrem, není přítomno žádné známé aktivní onemocnění a žádná léčba nebyla podávána během posledních 3 let.
   13. Nestabilní extramedulární hematopoéza, která by mohla představovat riziko bezprostředního neurologického kompromisu.
   14. Závažné jaterní problémy, jako je jaterní fibróza (F3 nebo horší), významná cirhóza nebo nealkoholické ztučnění jater (NASH).
   15. Současná nebo nedávná historie psychiatrické poruchy, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit schopnost subjektu spolupracovat při studijních návštěvách a postupech.
4. V současné době jsou zařazeni do jiného terapeutického klinického hodnocení zahrnujícího pokračující léčbu jakýmkoli zkoušeným nebo prodávaným produktem nebo placebem. Účast na registračních studiích je povolena.
5. Vystavte se jakémukoli zkoušenému léku, zařízení nebo postupu během 5 poločasů nebo 3 měsíců (podle toho, co je delší) po první dávce studijní léčby.
6. Absolvovali jste nějakou předchozí léčbu aktivátorem pyruvátkinázy.
7. Proveďte předchozí transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk.
8. Jste v současné době těhotná nebo kojíte nebo plánujete otěhotnět v průběhu studie.
9. Proveďte v anamnéze velký chirurgický zákrok do 6 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu. Všimněte si, že postupy, jako je laparoskopická operace žlučníku, nejsou v tomto kontextu považovány za závažné.
10. V současné době užíváte léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 a silnými induktory CYP3A4, které nebyly vysazeny po dobu alespoň 5 dnů nebo po dobu odpovídající 5 poločasům (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní léčby .
11. V současné době dostávají látky stimulující krvetvorbu (např. erytropoetiny, faktory stimulující kolonie granulocytů, trombopoetiny), které nebyly vysazeny po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
12. Známá alergie na mitapivat nebo jeho pomocné látky (mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, stearylfumarát sodný a mannitol) nebo anamnéza akutní alergické reakce na léky charakterizované akutní hemolytickou anémií, poškozením jater vyvolaným léky, anafylaxí, vyrážkou typu erythema multiforme nebo Stevens -Johnsonův syndrom, cholestatická hepatitida nebo jiné závažné klinické projevy.
13. Pro muže a ženy s reprodukčním potenciálem: neochota abstinovat nebo užívat dvojitou antikoncepci ve zkušební době.