Bezpieczeństwo i skuteczność siarczanu mitapivatu u dorosłych pacjentów z membranopatiami erytrocytów (SATISFY)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta z membranopatią RBC lub wrodzoną niedokrwistością dyserytropoetyczną typu II (CDAII). Diagnoza musi być poparta genetycznie przez wariant ACMG klasy 3 (VUS), 4 lub 5
2. Wiek ≥18 lat w momencie pierwszego badania przesiewowego

3. Średnie stężenie hemoglobiny (Hb) (średnia z co najmniej 2 pomiarów Hb w odstępie co najmniej 7 dni w okresie przesiewowym) musi być mniejsze niż 13,0 g/dl dla mężczyzn i 11,0 g/dl dla kobiet. Pacjenci ze średnią Hb >10,0 g/dl dla mężczyzn i kobiet muszą spełniać co najmniej jedno z następujących dodatkowych kryteriów:

   1. Splenomegalia (długość ≥12,5 cm)
   2. Zmęczenie przypisywane hemolizie
   3. Aktywna hemoliza oceniana przez co najmniej jedno z następujących kryteriów: haptoglobina, bilirubina, LDH, retikulocyty

4. Uczestnicy muszą rozpocząć lub kontynuować przyjmowanie kwasu foliowego w dawce co najmniej odpowiadającej dziennej dawce 0,8 mg doustnego kwasu foliowego przez cały czas trwania badania

   Mieć odpowiednią funkcję narządów, zgodnie z definicją:

   1. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w surowicy ≤2,5 × GGN (chyba że badacz oceni, że zwiększona aktywność AspAT jest spowodowana hemolizą i/lub odkładaniem się żelaza w wątrobie) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN.
   2. Normalny lub podwyższony poziom bilirubiny w surowicy. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w surowicy > GGN, zwiększenie musi być przypisane hemolizie z zespołem Gilberta lub bez niego i nie może być związane z kamicą żółciową, zapaleniem pęcherzyka żółciowego, niedrożnością dróg żółciowych lub chorobą komórek wątrobowych.
   3. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego ≥45 ml/min/1,73 m2 przez Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration kreatynina

5. Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania wszystkich procedur badawczych w czasie trwania badania

   - W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy podczas okresu przesiewowego (od dnia -50 do dnia -1). Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety dojrzałe płciowo, które nie przeszły histerektomii, obustronnego wycięcia jajników ani niedrożności jajowodów; lub które nie były w naturalny sposób po menopauzie (tj. które w ogóle nie miesiączkowały przez co najmniej 12 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody) lub u których rozpoznano hipogonadyzm hipogonadotropowy.

6. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym oraz mężczyzn, których partnerzy są kobietami w wieku rozrodczym, abstynencji w ramach zwykłego trybu życia lub zgody na stosowanie 2 form antykoncepcji, z których 1 należy uznać za wysoce skuteczną, od momentu podania świadoma zgoda podczas badania i dla Wysoce skuteczna forma antykoncepcji jest zdefiniowana jako złożone (zawierające estrogen i progestagen) hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, dopochwowe lub przezskórne) związane z hamowaniem owulacji; hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen (doustne, wstrzykiwane lub wszczepiane) związane z hamowaniem owulacji; urządzenie wewnątrzmaciczne; wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony; obustronna niedrożność rurki; lub partnera po wazektomii. Druga forma antykoncepcji może obejmować akceptowalną metodę barierową, która obejmuje prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez, oraz kapturek naszyjkowy, diafragmę lub gąbkę ze środkiem plemnikobójczym. Kobiety w wieku rozrodczym stosujące antykoncepcję hormonalną jako wysoce skuteczną formę antykoncepcji muszą również stosować akceptowalną metodę mechaniczną podczas włączenia do badania i przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana historia niedoboru kinazy pirogronianowej (zmniejszona aktywność PK lub dwa patogenne allele PKLR). Aktywność PK i testy PKLR nie są wymagane.
2. Otrzymując regularnie zaplanowaną transfuzję krwi (RBC) (określaną również jako przewlekła, profilaktyczna lub zapobiegawcza transfuzja), zdefiniowaną jako więcej niż 5 epizodów transfuzji w okresie 12 miesięcy do pierwszego dnia leczenia w ramach badania, i/lub otrzymali transfuzję w ciągu w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania.

3. Mieć poważny stan chorobowy, który powoduje niedopuszczalne ryzyko udziału w badaniu i/lub może zakłócać interpretację danych z badania. Takie istotne stany medyczne obejmują między innymi:

   1. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mm Hg lub rozkurczowe >90 mm Hg) oporne na leczenie farmakologiczne.
   2. Jakakolwiek historia zastoinowej niewydolności serca; zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna; udar krwotoczny, zatorowy lub zakrzepowy; lub niedawno (< 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody) zakrzepica żył głębokich; lub zatorowości płucnej lub tętniczej.
   3. Zaburzenia rytmu serca ocenione przez badacza jako istotne klinicznie.
   4. Klinicznie objawowa kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego. Wcześniejsza cholecystektomia nie wyklucza. Pacjenci z objawową kamicą żółciową lub zapaleniem pęcherzyka żółciowego mogą być ponownie poddani badaniu przesiewowemu po leczeniu zaburzenia i ustąpieniu objawów klinicznych.
   5. Historia cholestatycznego zapalenia wątroby wywołanego lekami.
   6. Poważne przeciążenie żelazem w ocenie badacza. Obejmuje to dysfunkcje serca (np. istotne klinicznie upośledzenie frakcji wyrzutowej lewej komory) lub wątroby (np. zwłóknienie, marskość).
   7. Mieć zdiagnozowaną jakąkolwiek inną wrodzoną lub nabytą chorobę krwi lub jakikolwiek inny proces hemolityczny, z wyjątkiem łagodnej alloimmunizacji, będącej konsekwencją transfuzji.
   8. Dodatni wynik testu na obecność HBsAg lub HCVAb z objawami aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C mogą zostać ponownie poddani badaniu przesiewowemu po otrzymaniu odpowiedniego leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C.
   9. Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał HIV-1 lub -2.
   10. Czynna infekcja wymagająca zastosowania pozajelitowego środka przeciwbakteryjnego lub nasilenie stopnia ≥3 (według NCI CTCAE) w ciągu 2 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   11. Cukrzyca uznana przez Badacza za słabo kontrolowaną lub wymagającą >3 leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny (wszystkie insuliny są uważane za 1 środek); stosowanie insuliny samo w sobie nie wyklucza.
   12. Historia jakiegokolwiek pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem: leczonego leczniczo nieczerniakowego raka skóry; leczony leczony rak szyjki macicy lub sutka in situ; lub inny guz pierwotny leczony z zamiarem wyleczenia, brak znanej aktywnej choroby i brak leczenia w ciągu ostatnich 3 lat.
   13. Niestabilna hematopoeza pozaszpikowa, która może stwarzać ryzyko bezpośredniego pogorszenia neurologicznego.
   14. Ciężkie problemy z wątrobą, takie jak zwłóknienie wątroby (F3 lub gorsze), znaczna marskość wątroby lub niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NASH).
   15. Obecna lub niedawna historia zaburzeń psychicznych, które w opinii badacza mogą zagrozić zdolności pacjenta do współpracy podczas wizyt studyjnych i procedur.
4. Są obecnie zapisani do innego terapeutycznego badania klinicznego obejmującego trwającą terapię jakimkolwiek badanym lub wprowadzonym do obrotu produktem lub placebo. Dozwolony jest udział w badaniach rejestrowych.
5. Mieć kontakt z jakimkolwiek badanym lekiem, urządzeniem lub procedurą w ciągu 5 okresów półtrwania lub 3 miesięcy (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) do pierwszej dawki badanego leku.
6. Miał jakiekolwiek wcześniejsze leczenie aktywatorem kinazy pirogronianowej.
7. Mieć wcześniej przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych.
8. Są obecnie w ciąży lub karmią piersią lub planują zajść w ciążę w trakcie badania.
9. Mieć historię poważnej operacji w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody. Należy zauważyć, że procedury takie jak laparoskopowa operacja pęcherzyka żółciowego nie są uważane za poważne w tym kontekście.
10. Czy obecnie otrzymują leki, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 i silnymi induktorami CYP3A4, których nie odstawiono przez co najmniej 5 dni lub okres odpowiadający 5 okresom półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku .
11. Otrzymują obecnie środki stymulujące hematopoetykę (np. erytropoetyny, czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów, trombopoetyny), które nie zostały przerwane przez okres co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
12. Znana alergia na mitapivat lub jego substancje pomocnicze (celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, stearylofumaran sodu i mannitol) lub ostra reakcja alergiczna na leki w wywiadzie charakteryzująca się ostrą niedokrwistością hemolityczną, polekowym uszkodzeniem wątroby, anafilaksją, wysypką w postaci rumienia wielopostaciowego lub Stevensa -Zespół Johnsona, cholestatyczne zapalenie wątroby lub inne poważne objawy kliniczne.
13. Dla mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym: niechęć do abstynencji lub stosowania podwójnej antykoncepcji w okresie próbnym.