A mitapivat-szulfát biztonságossága és hatékonysága eritrocita-membránpátiában szenvedő felnőtt betegeknél (SATISFY)

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nő, akinek vörösvértest-membranopathiája vagy veleszületett, II-es típusú dyserythropoeticus anaemia (CDAII) van. A diagnózist genetikailag alá kell támasztani egy ACMG 3. osztályú (VUS), 4. vagy 5. variánssal
2. Életkor ≥18 év az első szűréskor

3. Az átlagos hemoglobin (Hb) koncentrációnak (legalább 2 Hb mérés átlaga, legalább 7 nappal elválasztva a szűrési időszakban) férfiaknál 13,0 g/dl-nél, nőknél 11,0 g/dl-nél kisebbnek kell lennie. Azoknak a betegeknek, akiknek átlagos Hb-je >10,0 g/dl férfiak és nők esetében, meg kell felelniük az alábbi további kritériumok legalább egyikének:

   1. Splenomegalia (hossz ≥12,5 cm)
   2. A hemolízisnek tulajdonítható fáradtság
   3. Aktív hemolízis az alábbiak közül egy vagy több alapján értékelve: haptoglobin, bilirubin, LDH, retikulociták

4. Az alanyoknak el kell kezdeniük vagy folytatniuk kell legalább napi 0,8 mg per os folsavnak megfelelő adag szedését a vizsgálat időtartama alatt.

   Megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie, az alábbiak szerint:

   1. A szérum aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN (kivéve, ha a megnövekedett AST a vizsgáló szerint hemolízis és/vagy a máj vaslerakódása miatt következett be) és alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN.
   2. A szérum bilirubin normális vagy emelkedett szintje. Azoknál az alanyoknál, akiknél a szérum bilirubinszint > ULN, az emelkedést Gilbert-szindrómával vagy anélküli hemolízisnek kell tulajdonítani, és nem járhat együtt choledocholitiasissal, epehólyag-gyulladással, epeúti elzáródással vagy hepatocelluláris betegséggel. A Gilbert-szindrómával vagy anélkül történő hemolízisnek tulajdonítható emelkedett bilirubinszint nem kizáró ok.
   3. Becsült glomeruláris filtrációs sebesség ≥45 ml/perc/1,73 m2 by Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration kreatinin

5. Legyen hajlandó és képes írásos, tájékozott beleegyezést adni, és betartani minden vizsgálati eljárást a vizsgálat időtartama alatt

   - Reproduktív potenciállal rendelkező nők esetében negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni a szűrési időszak alatt (-50. naptól -1. napig). A szaporodási potenciállal rendelkező nők olyan ivarérett nők, akik nem estek át méheltávolításon, kétoldali peteeltávolításon vagy petevezeték elzáródáson; vagy akik természetesen nem voltak posztmenopauzában (azaz akiknek egyáltalán nem volt menstruációja legalább a megelőző 12 hónapban a beleegyezés aláírása előtt), vagy hipogonadotrop hipogonadizmusról ismert a diagnózis.

6. Nemzőképes nők, valamint olyan férfiak, akiknek partnerük reproduktív képességű nő, szokásos életmódjuk részeként tartózkodjanak absztinenstől, vagy vállaljanak 2 fogamzásgátlási módot, amelyek közül az egyiket nagyon hatékonynak kell tekinteni, a beadás időpontjától kezdve. tájékozott beleegyezés, a vizsgálat során, és az A rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma a definíció szerint kombinált (ösztrogén- és progesztintartalmú) hormonális fogamzásgátlók (orális, intravaginális vagy transzdermális), amelyek az ovuláció gátlásával járnak; csak progesztint tartalmazó hormonális fogamzásgátlók (orális, injekciós vagy beültethető), amelyek az ovuláció gátlásával járnak; méhen belüli eszköz; intrauterin hormonfelszabadító rendszer; kétoldali csőelzáródás; vagy vazectomizált partner. A fogamzásgátlás második formája magában foglalhat egy elfogadható barrier módszert, amely magában foglalja a férfi vagy női óvszert spermiciddel vagy anélkül, valamint a méhnyak sapkáját, rekeszizomját vagy szivacsot spermiciddel. A hormonális fogamzásgátlást rendkívül hatékony fogamzásgátlási formaként alkalmazó, reproduktív potenciálú nőknek szintén elfogadható barrier-módszert kell alkalmazniuk, amíg bekerültek a vizsgálatba, és legalább 28 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően.

Kizárási kritériumok:

1. Piruvát-kináz-hiány ismert anamnézisében (csökkent PK-aktivitás vagy két patogén PKLR allél). PK aktivitás és PKLR vizsgálat nem szükséges.
2. Rendszeresen ütemezett vér (vvt) transzfúziós terápia (más néven krónikus, profilaktikus vagy megelőző transzfúzió), amelyet több mint 5 transzfúziós epizódként határoznak meg a vizsgálati kezelés első napjáig tartó 12 hónapos időszakban, és/vagy vérátömlesztésben részesültek a vizsgálati kezelés első napja előtti elmúlt 3 hónapban.

3. Jelentős egészségügyi állapota van, amely elfogadhatatlan kockázatot jelent a vizsgálatban való részvételre, és/vagy amely megzavarhatja a vizsgálati adatok értelmezését. Ilyen jelentős egészségügyi állapotok többek között, de nem kizárólagosan:

   1. Gyengén kontrollált magas vérnyomás (amely szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm), amely ellenáll az orvosi kezelésnek.
   2. Pangásos szívelégtelenség bármely kórtörténetében; szívinfarktus vagy instabil angina pectoris; vérzéses, embóliás vagy trombózisos stroke; vagy nemrégiben (< 6 hónappal a beleegyezés aláírása előtt) mélyvénás trombózis; vagy tüdő- vagy artériás embólia.
   3. A vizsgáló által klinikailag jelentősnek ítélt szívritmuszavarok.
   4. Klinikai tünetekkel járó cholelithiasis vagy epehólyag-gyulladás. A korábbi cholecystectomia nem kizáró ok. A tünetekkel járó epehólyag-gyulladásban vagy epehólyag-gyulladásban szenvedő alanyok a rendellenesség kezelése és a klinikai tünetek megszűnése után újra szűrhetők.
   5. Gyógyszer okozta cholestaticus hepatitis anamnézisében.
   6. A nyomozó értékelése szerint súlyos vastúlterhelés. Ez magában foglalja a szív (pl. klinikailag jelentős károsodott bal kamrai ejekciós frakció) vagy máj (pl. fibrózis, cirrhosis) diszfunkciót.
   7. A transzfúziós terápia következményeként az enyhe alloimmunizáció kivételével bármilyen más veleszületett vagy szerzett vérrendellenesség vagy egyéb hemolitikus folyamat diagnózisa van.
   8. Pozitív HBsAg vagy HCVAb teszt aktív hepatitis B vagy C vírusfertőzés jeleivel. A hepatitis C-ben szenvedő betegek megfelelő hepatitis C kezelést követően újra szűrhetők.
   9. Pozitív teszt HIV-1 vagy -2 antitestekre.
   10. Aktív fertőzés, amely parenterális antimikrobiális szerek alkalmazását igényli, vagy ≥3 súlyossági fokozatú (NCI CTCAE szerint) a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 hónapon belül.
   11. Diabetes mellitus, amelyet a vizsgáló rosszul kontrollált, vagy több mint 3 antidiabetikus szert igényel, beleértve az inzulint (minden inzulin 1 szernek minősül); az inzulin használata önmagában nem kizáró ok.
   12. Bármilyen elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve: gyógyítólag kezelt, nem melanomás bőrrák; gyógyítólag kezelt méhnyak- vagy emlőkarcinóma in situ; vagy más, gyógyító szándékkal kezelt primer daganat, nincs ismert aktív betegség, és nem kapott kezelést az elmúlt 3 évben.
   13. Instabil extramedulláris hematopoiesis, amely küszöbön álló neurológiai kompromittáció kockázatát jelentheti.
   14. Súlyos májproblémák, például májfibrózis (F3 vagy rosszabb), jelentős cirrhosis vagy nem alkoholos zsírmájbetegség (NASH).
   15. Jelenlegi vagy közelmúltbeli pszichiátriai rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany együttműködési képességét a tanulmányutak és eljárások során.
4. Jelenleg egy másik terápiás klinikai vizsgálatban vesznek részt, amely folyamatban lévő terápiát foglal magában bármely vizsgált vagy forgalomba hozott termékkel vagy placebóval. A regisztrációs vizsgálatokban való részvétel megengedett.
5. Bármilyen vizsgálati gyógyszerrel, eszközzel vagy eljárással érintkezésbe kerül a vizsgálati kezelés első adagjának 5 felezési idejével vagy 3 hónapjával (amelyik hosszabb).
6. Korábban piruvát-kináz aktivátorral kezelték.
7. Előzetesen végezzen csontvelő- vagy őssejt-transzplantációt.
8. Jelenleg terhes vagy szoptat, vagy terhességet tervez a vizsgálat ideje alatt.
9. A beleegyező nyilatkozat aláírása előtt 6 hónapon belül rendelkeznie kell jelentős műtéttel. Vegye figyelembe, hogy az olyan eljárások, mint a laparoszkópos epehólyagműtét, ebben az összefüggésben nem számítanak jelentősnek.
10. Jelenleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok és erős CYP3A4 induktorok, amelyeket nem hagytak abba legalább 5 napig vagy 5 felezési időnek megfelelő ideig (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés első adagja előtt .
11. Jelenleg olyan vérképzőszervi stimuláló szereket (pl. eritropoietint, granulocita telep-stimuláló faktort, trombopoietint) kapnak, amelyeket a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 28 napig nem hagytak abba.
12. Ismert allergia mitapivatra vagy segédanyagaira (mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, nátrium-sztearil-fumarát és mannit) vagy akut allergiás reakció a kórtörténetben olyan gyógyszerekre, amelyeket akut hemolitikus vérszegénység, gyógyszer okozta májkárosodás, anafilaxia, erythema multiforme vagy Stevens multiforme típusú kiütés jellemez. -Johnson-szindróma, kolesztatikus hepatitis vagy más súlyos klinikai tünetek.
13. Reproduktív képességű férfiak és nők esetében: nem hajlandó absztinensnek lenni vagy kettős fogamzásgátlást alkalmazni a próbaidőszak alatt.