Seguridad y eficacia del sulfato de mitapivat en pacientes adultos con membranopatías eritrocitarias (SATISFY)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer con membranopatía de glóbulos rojos o anemia diseritropoyética congénita tipo II (CDAII). El diagnóstico debe estar respaldado genéticamente por una variante ACMG clase 3 (VUS), 4 o 5
2. Edad ≥18 años en la primera selección

3. La concentración promedio de hemoglobina (Hb) (promedio de al menos 2 mediciones de Hb separadas por un mínimo de 7 días durante el período de selección) debe ser inferior a 13,0 g/dL para hombres y 11,0 g/dL para mujeres. Los pacientes con Hb promedio >10,0 g/dL para hombres y mujeres deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios adicionales:

   1. Esplenomegalia (longitud ≥12,5 cm)
   2. Fatiga atribuida a la hemólisis
   3. Hemólisis activa evaluada por uno o más de los siguientes: haptoglobina, bilirrubina, LDH, reticulocitos

4. Los sujetos deben comenzar o continuar tomando al menos el equivalente de 0,8 mg diarios de ácido fólico oral durante la duración del estudio.

   Tener una función adecuada de los órganos, definida por:

   1. Aspartato aminotransferasa sérica (AST) ≤2,5 × ULN (a menos que el investigador evalúe que el aumento de AST se debe a hemólisis y/o depósito hepático de hierro) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN.
   2. Niveles normales o elevados de bilirrubina sérica. En sujetos con bilirrubina sérica > ULN, la elevación debe atribuirse a hemólisis con o sin síndrome de Gilbert y no debe estar asociada con coledocolitiasis, colecistitis, obstrucción biliar o enfermedad hepatocelular. La bilirrubina elevada atribuida a hemólisis con o sin síndrome de Gilbert no es excluyente.
   3. Tasa de filtración glomerular estimada ≥45 ml/min/1,73 m2 por Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration creatinina

5. Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con todos los procedimientos del estudio durante la duración del estudio.

   - Para mujeres con potencial reproductivo, tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa durante el Período de Selección (Día -50 al Día -1). Las mujeres con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ovariectomía bilateral u oclusión tubárica; o que no hayan sido posmenopáusicas naturales (es decir, que no hayan menstruado en absoluto durante al menos los 12 meses anteriores a la firma del consentimiento informado), o que tengan un diagnóstico conocido de hipogonadismo hipogonadotrópico.

6. Para las mujeres con potencial reproductivo, así como los hombres con parejas que sean mujeres con potencial reproductivo, mantener la abstinencia como parte de su estilo de vida habitual o aceptar usar 2 formas de anticoncepción, 1 de las cuales debe considerarse altamente eficaz, desde el momento de la administración. consentimiento informado, durante el estudio y para Una forma altamente efectiva de anticoncepción se define como anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestina) (orales, intravaginales o transdérmicos) asociados con la inhibición de la ovulación; anticonceptivos hormonales de progestágeno solo (orales, inyectables o implantables) asociados con la inhibición de la ovulación; dispositivo intrauterino; sistema de liberación de hormonas intrauterinas; oclusión tubárica bilateral; o pareja vasectomizada. La segunda forma de anticoncepción puede incluir un método de barrera aceptable, que incluye condones masculinos o femeninos con o sin espermicida y capuchón cervical, diafragma o esponja con espermicida. Las mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticonceptivos hormonales como una forma altamente eficaz de anticoncepción también deben utilizar un método de barrera aceptable mientras estén inscritas en el estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes conocidos de deficiencia de piruvato quinasa (disminución de la actividad de PK o dos alelos patógenos de PKLR). No se requieren pruebas de actividad PK y PKLR.
2. Recibir terapia de transfusión de sangre (RBC) programada regularmente (también denominada transfusión crónica, profiláctica o preventiva), definida como más de 5 episodios de transfusión en el período de 12 meses hasta el primer día del tratamiento del estudio, y/o haber recibido una transfusión dentro de los últimos 3 meses antes del primer día de tratamiento del estudio.

3. Tener una condición médica importante que confiera un riesgo inaceptable para participar en el estudio y/o que pueda confundir la interpretación de los datos del estudio. Tales condiciones médicas significativas incluyen, pero no se limitan a:

   1. Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mm Hg o presión arterial diastólica > 90 mm Hg) refractaria al tratamiento médico.
   2. Cualquier historial de insuficiencia cardíaca congestiva; infarto de miocardio o angina de pecho inestable; accidente cerebrovascular hemorrágico, embólico o trombótico; o trombosis venosa profunda reciente (< 6 meses antes de firmar el consentimiento informado); o embolia pulmonar o arterial.
   3. Arritmias cardíacas consideradas clínicamente significativas por el investigador.
   4. Colelitiasis o colecistitis clínicamente sintomática. La colecistectomía previa no es excluyente. Los sujetos con colelitiasis o colecistitis sintomática pueden volver a examinarse una vez que se haya tratado el trastorno y se hayan resuelto los síntomas clínicos.
   5. Antecedentes de hepatitis colestásica inducida por fármacos.
   6. Sobrecarga severa de hierro evaluada por el investigador. Esto incluye disfunción cardíaca (p. ej., alteración de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo clínicamente significativa) o hepática (p. ej., fibrosis, cirrosis).
   7. Tener diagnóstico de cualquier otro trastorno sanguíneo congénito o adquirido o cualquier otro proceso hemolítico, excepto aloinmunización leve, como consecuencia de la terapia transfusional.
   8. Prueba positiva para HBsAg o HCVAb con signos de infección activa por el virus de la hepatitis B o C. Los sujetos con hepatitis C pueden volver a examinarse después de recibir el tratamiento adecuado para la hepatitis C.
   9. Prueba positiva para anticuerpos VIH-1 o -2.
   10. Infección activa que requiere el uso de agentes antimicrobianos parenterales o Grado ≥3 en gravedad (según NCI CTCAE) dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
   11. Diabetes mellitus considerada bajo control deficiente por el investigador o que requiere >3 agentes antidiabéticos, incluida la insulina (todas las insulinas se consideran 1 agente); el uso de insulina per se no es excluyente.
   12. Antecedentes de cualquier malignidad primaria, con la excepción de: cáncer de piel no melanomatoso tratado curativamente; carcinoma in situ de cuello uterino o de mama tratado curativamente; u otro tumor primario tratado con intención curativa, sin enfermedad activa conocida presente y sin tratamiento administrado durante los últimos 3 años.
   13. Hematopoyesis extramedular inestable que podría suponer un riesgo de compromiso neurológico inminente.
   14. Problemas hepáticos graves, como fibrosis hepática (F3 o peor), cirrosis significativa o enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHNA).
   15. Historial actual o reciente de trastorno psiquiátrico que, en opinión del investigador, podría comprometer la capacidad del sujeto para cooperar con las visitas y los procedimientos del estudio.
4. Está actualmente inscrito en otro ensayo clínico terapéutico que involucra una terapia en curso con cualquier producto o placebo en investigación o comercializado. Se permite la participación en estudios de registro.
5. Tener exposición a cualquier fármaco, dispositivo o procedimiento en investigación dentro de las 5 semividas o 3 meses (lo que sea más largo) hasta la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Haber tenido algún tratamiento previo con un activador de piruvato quinasa.
7. Tener un trasplante previo de médula ósea o de células madre.
8. Está actualmente embarazada o amamantando o planea quedar embarazada durante el curso del estudio.
9. Tener antecedentes de cirugía mayor dentro de los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento informado. Tenga en cuenta que los procedimientos como la cirugía de vesícula biliar laparoscópica no se consideran importantes en este contexto.
10. Están recibiendo actualmente medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A4 e inductores potentes de CYP3A4 que no se han interrumpido durante al menos 5 días o un período de tiempo equivalente a 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio .
11. Están recibiendo actualmente agentes estimulantes hematopoyéticos (p. ej., eritropoyetinas, factores estimulantes de colonias de granulocitos, trombopoyetinas) que no se han interrumpido durante al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
12. Alergia conocida al mitapivat o a sus excipientes (celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearilfumarato sódico y manitol) o antecedentes de reacción alérgica aguda a fármacos caracterizada por anemia hemolítica aguda, lesión hepática inducida por fármacos, anafilaxia, exantema de tipo eritema multiforme o Stevens -Síndrome de Johnson, hepatitis colestásica u otras manifestaciones clínicas graves.
13. Para hombres y mujeres con potencial reproductivo: falta de voluntad para la abstinencia o el uso de anticoncepción doble durante el período de prueba.