Dapagliflotsiinin vaikutus suoliston mikrobiotan koostumukseen ja suoliston mikrobiotosta peräisin oleviin metaboliitteihin ei-diabeettisilla kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (DAPA-GUT)

Krooninen munuaissairaus (CKD) on yleinen sairaus, jota sairastaa 10–12 % aikuisväestöstä, ja sille on tyypillistä korkea riski sydän- ja verisuonitauteihin ja -kuolleisuuteen kroonisen taudin etenemisen yhteydessä. (Kalantar-Zadeh et al. 2021) Hoito natrium-glukoosin yhteiskuljettaja 2:n estäjillä (iSGLT2) ei ainoastaan ​​paranna hyperglykemiaa ja tyypin 2 diabetesta (T2D), vaan myös johtaa painon laskuun, verenpaineen laskuun ja verenpaineen laskuun. sydän- ja verisuonitapahtumat ja munuaisten vajaatoiminnan eteneminen sekä diabeetikoilla että ei-diabeettisilla potilailla (Heerspink et ai. 2020) Siksi dapagliflotsiini liitetään nyt reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjiin munuaistapahtumien vähentämiseksi.

Dapagliflotsiinin munuaisten toimintaan kohdistuvien vaikutusten taustalla olevat mekanismit ovat kuitenkin edelleen epäselviä. Kun munuaisten vajaatoiminta ilmenee, se heikentää useiden metaboliittien, joita kutsutaan ureemisiin retentioaineisiin, poistumista. Jos näillä retentioaineilla on haitallisia häiriöitä biokemiallisiin/fysiologisiin toimintoihin, niitä kutsutaan ureemisiksi toksiineiksi, koska ne voivat myötävaikuttaa ureemisen oireyhtymän ilmenemismuotoihin ja niihin liittyy korkea kardiovaskulaarinen sairastuvuus ja kuolleisuus sekä CKD:n eteneminen. Monia ureemisista myrkkyistä ei keho itse tuota, vaan ne ovat peräisin suoliston mikrobiotan aineenvaihdunnasta, kuten hyvin tunnetusta trimetyyliamiini-N-oksidista (TMAO), (Tang ym. 2013) p-kresyylisulfaatti (PCS),( Mishima ym. 2017) fenyylisulfaatti (PS), (Kikuchi ym. 2019) indoksyylisulfaatti (IS), (Mishima ym. 2017) ja indoli-3-etikkahappo (IAA). (Mishima et ai. 2017) Suoliston mikrobiotan koostumuksesta ureemisessa kontekstissa on julkaistu yhä enemmän julkaisuja ja suurin osa niistä vahvistaa suoliston mikrobiotan rikkauden vähenemisen ja syviä modifikaatioita (Koppe, Mafra ja Fouque 2015) Äskettäin tehty eläintutkimus ehdotti, että dapagliflotsiini parantaa hienovaraisesti suolen mikrobiotan koostumusta hiirillä, joilla on T2D (Yang et al. 2020), ja toisessa alustavassa kliinisessä tutkimuksessa ei havaittu muutoksia ulosteen mikrobiomissa sen jälkeen dapagliflotsiini-aloitus. (van Bommel et ai. 2020) Mutta toisessa tutkimuksessa empagliflotsiini muokkasi merkittävästi suoliston mikrobiotaa yhden kuukauden hoidon jälkeen T2D-potilailla, ja se liittyy plasman metaboliittien muutoksiin. (Deng et ai. 2022) Samoin kanagliflotsiini vähentää plasman ureemisia toksiineja CKD-hiirimallissa. (Mishima) et ai. 2018) On kuitenkin edelleen epäselvää, muuttaako dapagliflotsiinihoito suoliston mikrobiotaa kroonisesti kroonisesti potilailla, joilla ei ole T2D-tautia; Lisäksi suhde suoliston mikrobiotan, ureemisten toksiinien tuotannon ja dapagliflotsiinin krooniseen munuaisiin liittyvien hyödyllisten vaikutusten välillä on edelleen vaikeaselkoinen.

Tässä tutkimme dapagliflotsiinin kliinisiä etuja ja mahdollisia yhteyksiä sen munuaisten toimintaan liittyvien hyötyjen ja plasman suoliston mikrobiotasta peräisin olevien metaboliittien ja suoliston mikrobiotan koostumuksen välillä ei-T2D-tautipotilailla. Tätä tarkoitusta varten teemme havainnoivan kliinisen tutkimuksen ei-T2D-tautipotilailla, joiden ensisijaisena tavoitteena on tutkia dapagliflotsiinin aiheuttamia koostumuksen muutoksia suoliston mikrobiotassa.