Impatto di Dapagliflozin sulla composizione del microbiota intestinale e sui metaboliti derivati ​​dal microbiota intestinale in pazienti con insufficienza renale cronica non diabetici (DAPA-GUT)

La malattia renale cronica (CKD) è una malattia comune che colpisce il 10-12% della popolazione adulta e si caratterizza per morbilità e mortalità cardiovascolare ad alto rischio con progressione della malattia renale cronica. (Kalantar-Zadeh et al. 2021) Il trattamento con inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (iSGLT2) non solo migliora l'iperglicemia e il diabete di tipo 2 (T2D), ma provoca anche perdita di peso corporeo, riduzione della pressione sanguigna e diminuzione della eventi cardiovascolari e progressione dell'insufficienza renale in pazienti diabetici e non diabetici (Heerspink et al. 2020) Pertanto, dapagliflozin è ora associato agli inibitori del sistema renina-angiotensina per ridurre gli eventi renali.

Tuttavia, i meccanismi alla base degli effetti di dapagliflozin sulla funzione renale rimangono poco chiari. Quando si verifica insufficienza renale, compromette la rimozione di diversi metaboliti chiamati soluti di ritenzione uremica. Se questi soluti di ritenzione mostrano interferenze deleterie con le funzioni biochimiche/fisiologiche, vengono indicati come tossine uremiche in quanto possono contribuire alle manifestazioni della sindrome uremica e sono associati a un'elevata morbilità e mortalità cardiovascolare e alla progressione della malattia renale cronica. Molte delle tossine uremiche non sono prodotte dall'organismo stesso ma piuttosto derivate dal metabolismo del microbiota intestinale come il ben noto trimetilammina-N-ossido (TMAO),(Tang et al. 2013) p-cresil solfato (PCS),( Mishima et al. 2017) fenil solfato (PS), (Kikuchi et al. 2019) indossilsolfato (IS), (Mishima et al. 2017) e acido indol-3-acetico (IAA).(Mishima et al. 2017) La composizione del microbiota intestinale in un contesto uremico è stata oggetto di un numero crescente di pubblicazioni e la maggior parte di esse conferma una diminuzione della ricchezza del microbiota intestinale e profonde modifiche. (Koppe, Mafra e Fouque 2015) Recentemente, uno studio sugli animali ha suggerito che dapagliflozin migliora leggermente la composizione del microbiota intestinale nei topi con T2D (Yang et al. 2020) e un altro studio clinico preliminare non ha osservato una modifica nel microbioma fecale dopo inizio di dapagliflozin. (van Bombel et al. 2020) Ma in un altro studio, empagliflozin ha rimodellato in modo significativo il microbiota intestinale dopo 1 mese di trattamento nei pazienti con T2D ed è stato associato a cambiamenti nei metaboliti plasmatici. (Deng et al. 2022) Allo stesso modo, canagliflozin riduce le tossine uremiche plasmatiche in un modello di topo CKD.(Mishima et al. 2018) Tuttavia, non è noto se il trattamento con dapagliflozin alteri il microbiota intestinale nei pazienti con CKD senza T2D; inoltre, la relazione tra il microbiota intestinale, la produzione di tossine uremiche e gli effetti benefici di dapagliflozin correlati alla CKD rimane sfuggente.

In questo documento, esamineremo i benefici clinici di dapagliflozin e le possibili associazioni tra i suoi benefici sulla funzione renale e le alterazioni nei metaboliti derivati ​​dal microbiota intestinale plasmatico e la composizione del microbiota intestinale nei pazienti con CKD non T2D. A tal fine, condurremo uno studio clinico osservazionale in pazienti con CKD non T2D con l'obiettivo principale di indagare i cambiamenti compositivi indotti da dapagliflozin del microbiota intestinale intestinale.