Wpływ dapagliflozyny na skład mikroflory jelitowej i metabolity pochodzące z mikroflory jelitowej u pacjentów bez cukrzycy z przewlekłą niewydolnością nerek (DAPA-GUT)

Przewlekła choroba nerek (PChN) jest częstą chorobą dotykającą 10-12% dorosłej populacji i charakteryzuje się wysokim ryzykiem zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych wraz z progresją CKD. (Kalantar-Zadeh i wsp. 2021) Leczenie inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (iSGLT2) nie tylko poprawia hiperglikemię i cukrzycę typu 2 (T2D), ale także powoduje utratę masy ciała, obniżenie ciśnienia krwi i zmniejszenie incydenty sercowo-naczyniowe i progresja niewydolności nerek zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak iu osób bez cukrzycy.(Heerspink i in. 2020) W związku z tym dapagliflozyna jest obecnie powiązana z inhibitorami układu renina-angiotensyna w celu zmniejszenia zdarzeń nerek.

Jednak mechanizmy leżące u podstaw wpływu dapagliflozyny na czynność nerek pozostają niejasne. Kiedy pojawia się niewydolność nerek, upośledza ona usuwanie kilku metabolitów zwanych retencjami mocznicowymi. Jeśli te retencyjne substancje rozpuszczone wykazują szkodliwe zakłócenia funkcji biochemicznych/fizjologicznych, określa się je jako toksyny mocznicowe, ponieważ mogą przyczyniać się do objawów zespołu mocznicowego i są związane z wysoką zachorowalnością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz z postępem CKD. Wiele toksyn mocznicowych nie jest wytwarzanych przez sam organizm, ale raczej pochodzi z metabolizmu mikroflory jelitowej, na przykład dobrze znany N-tlenek trimetyloaminy (TMAO) (Tang i wsp. 2013) siarczan p-krezylu (PCS) ( Mishima i wsp. 2017) siarczan fenylu (PS), (Kikuchi i wsp. 2019) siarczan indoksylu (IS), (Mishima i wsp. 2017) i kwas indolo-3-octowy (IAA). (Mishima i in. 2017) Skład mikroflory jelitowej w kontekście mocznicy jest przedmiotem coraz większej liczby publikacji, a większość z nich potwierdza spadek bogactwa mikroflory jelitowej i głębokie modyfikacje.(Koppe, Mafra i Fouque 2015) Niedawno przeprowadzone badanie na zwierzętach zasugerowało, że dapagliflozyna subtelnie poprawia skład mikroflory jelitowej u myszy z T2D (Yang i wsp. 2020), a inne wstępne badanie kliniczne nie wykazało modyfikacji mikrobiomu kałowego po inicjacja dapagliflozyną. (van Bommel i in. 2020) Jednak w innym badaniu empagliflozyna znacząco zmieniła mikroflorę jelitową po 1 miesiącu leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 i była związana ze zmianami metabolitów w osoczu. (Deng i in. 2022) Podobnie kanagliflozyna zmniejsza stężenie toksyn mocznicowych w osoczu w modelu myszy z przewlekłą chorobą nerek (Mishima i in. 2018) Nie wiadomo jednak, czy leczenie dapagliflozyną zmienia mikroflorę jelitową u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek bez T2D; ponadto związek między mikrobiomem jelitowym, wytwarzaniem toksyn mocznicowych i korzystnym działaniem dapagliflozyny związanym z przewlekłą chorobą nerek pozostaje nieuchwytny.

Tutaj zbadamy kliniczne korzyści dapagliflozyny i możliwe powiązania między korzyściami dla funkcji nerek a zmianami w metabolitach pochodzących z osoczowej mikroflory jelitowej i składem mikroflory jelitowej u pacjentów z CKD innych niż T2D. W tym celu przeprowadzimy obserwacyjne badanie kliniczne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek bez cukrzycy typu 2, którego głównym celem będzie zbadanie wywołanych przez dapagliflozynę zmian składu mikroflory jelitowej.