Impact de la dapagliflozine sur la composition du microbiote intestinal et sur les métabolites dérivés du microbiote intestinal chez des patients insuffisants rénaux chroniques non diabétiques (DAPA-GUT)

L'insuffisance rénale chronique (IRC) est une maladie courante qui touche 10 à 12 % de la population adulte et se caractérise par une morbidité et une mortalité cardiovasculaires à haut risque avec progression de l'IRC. (Kalantar-Zadeh et al. 2021) Le traitement par les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (iSGLT2) améliore non seulement l'hyperglycémie et le diabète de type 2 (DT2), mais entraîne également une perte de poids corporel, une réduction de la pression artérielle et une diminution de les événements cardiovasculaires et la progression de l'insuffisance rénale chez les patients diabétiques et non diabétiques. (Heerspink et coll. 2020) Par conséquent, la dapagliflozine est désormais associée aux inhibiteurs du système rénine-angiotensine pour réduire les événements rénaux.

Cependant, les mécanismes sous-jacents aux effets de la dapagliflozine sur la fonction rénale restent mal connus. Lorsque l'insuffisance rénale survient, elle entrave l'élimination de plusieurs métabolites appelés solutés de rétention urémique. Si ces solutés de rétention présentent des interférences délétères avec les fonctions biochimiques/physiologiques, ils sont appelés toxines urémiques car ils peuvent contribuer aux manifestations du syndrome urémique et sont associés à une morbi-mortalité cardiovasculaire élevée et à la progression de l'IRC. De nombreuses toxines urémiques ne sont pas produites par le corps lui-même mais plutôt dérivées du métabolisme du microbiote intestinal, comme le bien connu triméthylamine-N-oxyde (TMAO), (Tang et al. 2013) sulfate de p-crésyle (PCS), ( Mishima et al. 2017) sulfate de phényle (PS), (Kikuchi et al. 2019) sulfate d'indoxyle (IS), (Mishima et al. 2017) et acide indole-3-acétique (IAA). (Mishima et coll. 2017) La composition du microbiote intestinal en contexte urémique fait l'objet d'un nombre croissant de publications et la majorité d'entre elles confirment une diminution de la richesse du microbiote intestinal et des modifications profondes.(Koppe, Mafra et Fouque 2015) Récemment, une étude animale a suggéré que la dapagliflozine améliore subtilement la composition du microbiote intestinal chez les souris atteintes de DT2 (Yang et al. 2020) et une autre étude clinique préliminaire n'a pas observé de modification du microbiome fécal après initiation à la dapagliflozine.(van Bomel et al. 2020) Mais dans une autre étude, l'empagliflozine a considérablement remodelé le microbiote intestinal après 1 mois de traitement chez des patients atteints de DT2 et être associée à des modifications des métabolites plasmatiques. (Deng et coll. 2022) De même, la canagliflozine réduit les toxines urémiques plasmatiques dans un modèle de souris CKD. (Mishima et coll. 2018) Cependant, on ne sait toujours pas si le traitement par la dapagliflozine modifie le microbiote intestinal chez les patients atteints d'IRC sans DT2 ; en outre, la relation entre le microbiote intestinal, la production de toxines urémiques et les effets bénéfiques de la dapagliflozine liés à l'IRC reste insaisissable.

Ici, nous étudierons les avantages cliniques de la dapagliflozine et les associations possibles entre ses avantages pour la fonction rénale et les altérations des métabolites dérivés du microbiote intestinal plasmatique et la composition du microbiote intestinal chez les patients atteints d'IRC non DT2. À cette fin, nous mènerons un essai clinique observationnel chez des patients atteints d'IRC non DT2 dans le but principal d'étudier les changements de composition du microbiote intestinal induits par la dapagliflozine.