Einfluss von Dapagliflozin auf die Zusammensetzung der Darmmikrobiota und auf die aus der Darmmikrobiota abgeleiteten Metaboliten bei nicht-diabetischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (DAPA-GUT)

Chronische Nierenerkrankung (CKD) ist eine häufige Erkrankung, von der 10–12 % der erwachsenen Bevölkerung betroffen sind und die mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität mit fortschreitender CKD einhergeht. (Kalantar-Zadeh et al. 2021) Die Behandlung mit Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (iSGLT2) verbessert nicht nur Hyperglykämie und Typ-2-Diabetes (T2D), sondern führt auch zu einem Gewichtsverlust, einer Senkung des Blutdrucks und einer Senkung des Blutdrucks Herz-Kreislauf-Ereignisse und Fortschreiten des Nierenversagens sowohl bei Diabetes- als auch bei Nicht-Diabetes-Patienten. (Heerspink et al. 2020) Daher wird Dapagliflozin nun mit den Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems in Verbindung gebracht, um Nierenereignisse zu reduzieren.

Die Mechanismen, die den Auswirkungen von Dapagliflozin auf die Nierenfunktion zugrunde liegen, bleiben jedoch unklar. Wenn es zu Nierenversagen kommt, beeinträchtigt es die Entfernung mehrerer Metaboliten, die als gelöste urämische Retentionsprodukte bezeichnet werden. Wenn diese gelösten Retentionsstoffe schädliche Störungen biochemischer/physiologischer Funktionen aufweisen, werden sie als urämische Toxine bezeichnet, da sie zu den Manifestationen des urämischen Syndroms beitragen können und mit einer hohen kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sowie dem Fortschreiten der CNE verbunden sind. Viele der urämischen Toxine werden nicht vom Körper selbst produziert, sondern stammen vielmehr aus dem Stoffwechsel der Darmmikrobiota, wie zum Beispiel das bekannte Trimethylamin-N-oxid (TMAO), (Tang et al. 2013) p-Kresylsulfat (PCS),( Mishima et al. 2017) Phenylsulfat (PS),(Kikuchi et al. 2019) Indoxylsulfat (IS),(Mishima et al. 2017) und Indol-3-essigsäure (IAA).(Mishima et al. 2017) Die Zusammensetzung der Darmmikrobiota in einem urämischen Kontext ist Gegenstand einer zunehmenden Anzahl von Veröffentlichungen und die meisten von ihnen bestätigen einen Rückgang des Reichtums der Darmmikrobiota und tiefgreifende Veränderungen. (Koppe, Mafra und Fouque 2015) Kürzlich deutete eine Tierstudie darauf hin, dass Dapagliflozin die Zusammensetzung der Darmmikrobiota bei Mäusen mit T2D geringfügig verbessert (Yang et al. 2020), und in einer anderen vorläufigen klinischen Studie wurde danach keine Veränderung im fäkalen Mikrobiom beobachtet Dapagliflozin-Einleitung.(van Bommel et al. 2020) Aber in einer anderen Studie veränderte Empagliflozin die Darmmikrobiota nach einem Monat der Behandlung bei T2D-Patienten signifikant und wurde mit Verschiebungen der Plasmametaboliten in Verbindung gebracht. (Deng et al. 2022) In ähnlicher Weise reduziert Canagliflozin die urämischen Toxine im Plasma in einem CNI-Mäusemodell. (Mishima et al. 2018) Es bleibt jedoch unbekannt, ob die Behandlung mit Dapagliflozin die Darmmikrobiota bei CKD-Patienten ohne T2D verändert; Darüber hinaus ist der Zusammenhang zwischen der Darmmikrobiota, der Produktion urämischer Toxine und den CKD-bedingten positiven Wirkungen von Dapagliflozin noch unklar.

Hierin werden wir den klinischen Nutzen von Dapagliflozin und mögliche Zusammenhänge zwischen seinen Vorteilen für die Nierenfunktion und Veränderungen der aus Plasma-Darmmikrobiota stammenden Metaboliten und der Zusammensetzung der Darmmikrobiota bei Nicht-T2D-CNI-Patienten untersuchen. Zu diesem Zweck werden wir eine klinische Beobachtungsstudie an Nicht-T2D-CNI-Patienten durchführen, mit dem primären Ziel, Dapagliflozin-induzierte Veränderungen der Zusammensetzung der Darmmikrobiota zu untersuchen.