Impacto de la dapagliflozina en la composición de la microbiota intestinal y en los metabolitos derivados de la microbiota intestinal en pacientes con insuficiencia renal crónica no diabéticos (DAPA-GUT)

La enfermedad renal crónica (ERC) es una enfermedad común que afecta al 10-12% de la población adulta y se caracteriza por una morbilidad y mortalidad cardiovascular de alto riesgo con la progresión de la ERC. (Kalantar-Zadeh et al. 2021) El tratamiento con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) no solo mejora la hiperglucemia y la diabetes tipo 2 (T2D), sino que también da como resultado la pérdida de peso corporal, una reducción de la presión arterial y una disminución de eventos cardiovasculares y progresión de la insuficiencia renal tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos. (Heerspink et al. 2020) Por lo tanto, la dapagliflozina ahora se asocia con los inhibidores del sistema renina-angiotensina para reducir los eventos renales.

Sin embargo, los mecanismos subyacentes a los efectos de dapagliflozina sobre la función renal siguen sin estar claros. Cuando se produce insuficiencia renal, afecta la eliminación de varios metabolitos llamados solutos de retención urémica. Si estos solutos de retención exhiben interferencias perjudiciales con las funciones bioquímicas/fisiológicas, se denominan toxinas urémicas, ya que pueden contribuir a las manifestaciones del síndrome urémico y se asocian con una alta morbilidad y mortalidad cardiovascular y con la progresión de la ERC. Muchas de las toxinas urémicas no son producidas por el propio cuerpo, sino que se derivan del metabolismo de la microbiota intestinal, como el conocido N-óxido de trimetilamina (TMAO), (Tang et al. 2013) p-cresyl sulfato (PCS), ( Mishima et al. 2017) sulfato de fenilo (PS), (Kikuchi et al. 2019) sulfato de indoxil (IS), (Mishima et al. 2017) y ácido indol-3-acético (IAA). (Mishima et al. 2017) La composición de la microbiota intestinal en un contexto urémico ha sido objeto de un número creciente de publicaciones y la mayoría de ellas confirman una disminución de la riqueza de la microbiota intestinal y modificaciones profundas. (Koppe, Mafra y Fouque 2015) Recientemente, un estudio en animales sugirió que la dapagliflozina mejora sutilmente la composición de la microbiota intestinal en ratones con DT2 (Yang et al. 2020) y otro estudio clínico preliminar no observó una modificación en el microbioma fecal después de iniciación con dapagliflozina.(van Bommel et al. 2020) Pero en otro estudio, la empagliflozina remodeló significativamente la microbiota intestinal después de 1 mes de tratamiento en pacientes con DT2 y se asoció con cambios en los metabolitos plasmáticos. (Deng et al. 2022) De manera similar, la canagliflozina reduce las toxinas urémicas plasmáticas en un modelo de ratones con ERC. (Mishima et al. 2018) Sin embargo, aún se desconoce si el tratamiento con dapagliflozina altera la microbiota intestinal en pacientes con ERC sin DT2; además, la relación entre la microbiota intestinal, la producción de toxinas urémicas y los efectos beneficiosos de la dapagliflozina relacionados con la ERC sigue siendo difícil de determinar.

En este documento, investigaremos los beneficios clínicos de la dapagliflozina y las posibles asociaciones entre sus beneficios para la función renal y las alteraciones en los metabolitos derivados de la microbiota intestinal plasmática y la composición de la microbiota intestinal en pacientes con ERC que no son T2D. Con este fin, llevaremos a cabo un ensayo clínico observacional en pacientes con ERC no T2D con el objetivo principal de investigar los cambios en la composición de la microbiota intestinal inducidos por dapagliflozina.