Влияние дапаглифлозина на состав кишечной микробиоты и метаболиты кишечной микробиоты у пациентов с хронической почечной недостаточностью, не страдающих диабетом (DAPA-GUT)

Хроническая болезнь почек (ХБП) является распространенным заболеванием, поражающим 10-12% взрослого населения и характеризующимся высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при прогрессировании ХБП. (Kalantar-Zadeh et al. 2021) Лечение ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 (iSGLT2) не только улучшает гипергликемию и диабет 2 типа (СД2), но также приводит к потере массы тела, снижению артериального давления и уменьшению сердечно-сосудистые события и прогрессирование почечной недостаточности как у пациентов с диабетом, так и у пациентов без диабета (Heerspink и другие. 2020) Таким образом, дапаглифлозин в настоящее время ассоциируется с ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы для уменьшения почечных событий.

Однако механизмы, лежащие в основе влияния дапаглифлозина на функцию почек, остаются неясными. Когда возникает почечная недостаточность, это ухудшает удаление нескольких метаболитов, называемых растворенными веществами, задерживающими уремию. Если эти задержанные растворенные вещества оказывают пагубное влияние на биохимические/физиологические функции, их называют уремическими токсинами, поскольку они могут способствовать проявлениям уремического синдрома и связаны с высокой сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, а также с прогрессированием ХБП. Многие из уремических токсинов не вырабатываются самим организмом, а образуются в результате метаболизма микробиоты кишечника, например, хорошо известный триметиламин-N-оксид (ТМАО) (Tang et al. 2013) п-крезилсульфат (PCS) ( Mishima et al. 2017) фенилсульфат (PS), (Kikuchi et al. 2019) индоксилсульфат (IS), (Mishima et al. 2017) и индол-3-уксусная кислота (IAA) (Mishima и другие. 2017) Состав кишечной микробиоты в контексте уремии является предметом растущего числа публикаций, и большинство из них подтверждают уменьшение богатства кишечной микробиоты и глубокие модификации (Koppe, Mafra и Fouque 2015). Недавно исследование на животных показало, что дапаглифлозин незначительно улучшает состав микробиоты кишечника у мышей с СД2 (Yang et al. 2020), а в другом предварительном клиническом исследовании не наблюдалось модификации фекального микробиома после назначение дапаглифлозина (ван Боммель и др. 2020) Но в другом исследовании эмпаглифлозин значительно изменил микробиоту кишечника после 1 месяца лечения у пациентов с СД2 и был связан со сдвигами метаболитов в плазме (Дэн и другие. 2022) Аналогично, канаглифлозин снижает уровень уремических токсинов в плазме на модели мышей с ХЗП (Mishima и другие. 2018) Однако остается неизвестным, изменяет ли лечение дапаглифлозином микробиоту кишечника у пациентов с ХБП без СД2; кроме того, связь между кишечной микробиотой, продукцией уремических токсинов и положительными эффектами дапаглифлозина, связанными с ХБП, остается неясной.

Здесь мы исследуем клинические преимущества дапаглифлозина и возможные связи между его преимуществами для функции почек и изменениями метаболитов, полученных из микробиоты плазмы кишечника, и состава микробиоты кишечника у пациентов с ХБП без СД2. С этой целью мы проведем обсервационное клиническое исследование у пациентов с ХБП, не страдающих СД2, с основной целью изучения композиционных изменений микробиоты кишечника, вызванных дапаглифлозином.