Impact van dapagliflozine op de samenstelling van de darmmicrobiota en op de metabolieten afgeleid van de darmmicrobiota bij niet-diabetische patiënten met chronisch nierfalen (DAPA-GUT)

Chronische nierziekte (CKD) is een veel voorkomende ziekte die 10-12% van de volwassen bevolking treft en wordt gekenmerkt door een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit met progressie van CKD. (Kalantar-Zadeh et al. 2021) Behandeling met sodium-glucose cotransporter 2-remmers (iSGLT2) verbetert niet alleen hyperglykemie en diabetes type 2 (T2D), maar leidt ook tot gewichtsverlies, een verlaging van de bloeddruk en een afname van cardiovasculaire voorvallen en progressie van nierfalen bij zowel diabetes- als niet-diabetespatiënten. (Heerspink et al. 2020) Daarom wordt dapagliflozine nu geassocieerd met de remmers van het renine-angiotensinesysteem om niergebeurtenissen te verminderen.

De mechanismen die ten grondslag liggen aan de effecten van dapagliflozine op de nierfunctie blijven echter onduidelijk. Wanneer nierfalen optreedt, belemmert dit de verwijdering van verschillende metabolieten die uremische retentie-opgeloste stoffen worden genoemd. Als deze retentie-opgeloste stoffen schadelijke interferenties met biochemische/fysiologische functies vertonen, worden ze uremische toxinen genoemd, omdat ze kunnen bijdragen aan de manifestaties van het uremisch syndroom en geassocieerd zijn met een hoge cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en met progressie van CKD. Veel van de uremische toxines worden niet door het lichaam zelf geproduceerd, maar zijn afkomstig van het metabolisme van de darmmicrobiota, zoals het bekende trimethylamine-N-oxide (TMAO),(Tang et al. 2013) p-cresylsulfaat (PCS),( Mishima et al. 2017) fenylsulfaat (PS),(Kikuchi et al. 2019) indoxysulfaat (IS),(Mishima et al. 2017) en indool-3-azijnzuur (IAA).(Mishima et al. 2017) De samenstelling van de darmmicrobiota in een uremische context is het onderwerp geweest van een toenemend aantal publicaties en de meeste daarvan bevestigen een afname van de rijkdom aan darmmicrobiota en diepgaande modificaties.(Koppe, Mafra en Fouque 2015) Onlangs suggereerde een dierstudie dat dapagliflozine op subtiele wijze de samenstelling van de darmmicrobiota verbetert bij muizen met T2D (Yang et al. 2020) en een andere voorbereidende klinische studie nam geen wijziging waar in het fecale microbioom na dapagliflozine initiatie.(van Bommel et al. 2020) Maar in een andere studie hervormde empagliflozine de darmmicrobiota significant na 1 maand behandeling bij T2D-patiënten en werd geassocieerd met verschuivingen in plasmametabolieten.(Deng et al. 2022) Evenzo vermindert canagliflozine plasma-uremische toxines in een CKD-muismodel. (Mishima et al. 2018) Het blijft echter onbekend of behandeling met dapagliflozine de darmmicrobiota verandert bij CKD-patiënten zonder T2D; bovendien blijft de relatie tussen de darmmicrobiota, de productie van uremische toxines en CKD-gerelateerde gunstige effecten van dapagliflozine ongrijpbaar.

Hierin zullen we de klinische voordelen van dapagliflozine en mogelijke associaties tussen de voordelen van de nierfunctie en veranderingen in van de plasmatische darmmicrobiota afgeleide metabolieten en de samenstelling van de darmmicrobiota bij niet-T2D CKD-patiënten onderzoeken. Hiertoe zullen we een observationele klinische studie uitvoeren bij niet-T2D CKD-patiënten met als hoofddoel het onderzoeken van door dapagliflozine geïnduceerde veranderingen in de samenstelling van de darmmicrobiota.