Inverkan av Dapagliflozin på intestinal mikrobiota sammansättning och på metaboliter som härrör från tarmmikrobiotan hos patienter med kronisk njursvikt som inte är diabetes (DAPA-GUT)

Kronisk njursjukdom (CKD) är en vanlig sjukdom som drabbar 10-12% av den vuxna befolkningen och kännetecknas av högriskkardiovaskulär sjuklighet och dödlighet med progression av CKD. (Kalantar-Zadeh et al. 2021) Behandling med natrium-glukos cotransporter 2-hämmare (iSGLT2) förbättrar inte bara hyperglykemi och typ 2-diabetes (T2D) utan resulterar också i kroppsviktsminskning, blodtryckssänkning och minskning av kardiovaskulära händelser och progression av njursvikt hos både diabetes- och icke-diabetespatienter.(Heerspink et al. 2020) Därför är dapagliflozin nu associerat med hämmarna av renin-angiotensinsystemet för att minska njurhändelser.

De mekanismer som ligger bakom dapagliflozins effekter på njurfunktionen är dock fortfarande oklara. När njursvikt inträffar, försämrar det avlägsnandet av flera metaboliter som kallas uremiska retentionslösningar. Om dessa retentionslösningar uppvisar skadliga störningar med biokemiska/fysiologiska funktioner, kallas de uremiska toxiner eftersom de kan bidra till manifestationerna av uremiskt syndrom och är associerade med en hög kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet och med progression av CKD. Många av de uremiska toxinerna produceras inte av kroppen själv utan härrör snarare från tarmmikrobiotametabolism såsom den välkända trimetylamin-N-oxiden (TMAO),(Tang et al. 2013) p-cresyl sulfate (PCS),( Mishima et al. 2017) fenylsulfat (PS),(Kikuchi et al. 2019) indoxylsulfat (IS),(Mishima et al. 2017) och indol-3-ättiksyra (IAA).(Mishima et al. 2017) Tarmmikrobiotans sammansättning i ett uremiskt sammanhang har varit föremål för ett ökande antal publikationer och majoriteten av dem bekräftar en minskning av tarmmikrobiotans rikedom och djupa modifieringar.(Koppe, Mafra och Fouque 2015) Nyligen antydde en djurstudie att dapagliflozin på ett subtilt sätt förbättrar sammansättningen av tarmmikrobiotan hos möss med T2D (Yang et al. 2020) och en annan preliminär klinisk studie observerade inte en modifiering i den fekala mikrobiomet efter dapagliflozin-initiering.(van Bommel et al. 2020) Men i en annan studie omformade empagliflozin tarmmikrobiotan signifikant efter 1 månads behandling hos T2D-patienter och associerades med förändringar i plasmametaboliter.(Deng et al. 2022) På liknande sätt minskar kanagliflozin plasma uremiska toxiner i en CKD-mössmodell.(Mishima et al. 2018) Det är dock fortfarande okänt om behandling med dapagliflozin förändrar tarmmikrobiotan hos CKD-patienter utan T2D; dessutom är förhållandet mellan tarmmikrobiotan, uremiska toxinerproduktion och CKD-relaterade fördelaktiga effekter av dapagliflozin fortfarande svårfångade.

Häri kommer vi att undersöka de kliniska fördelarna med dapagliflozin och möjliga samband mellan dess njurfunktionsfördelar och förändringar i plasmatiska tarmmikrobiota-härledda metaboliter och tarmmikrobiotans sammansättning hos icke-T2D CKD-patienter. För detta ändamål kommer vi att genomföra en observationell klinisk prövning på icke-T2D CKD-patienter med det primära syftet att undersöka dapagliflozin-inducerade sammansättningsförändringar av tarmmikrobiota.