Indvirkning af Dapagliflozin på intestinal mikrobiotasammensætning og på metabolitter afledt af tarmmikrobiotaen hos ikke-diabetiske kronisk nyresvigtpatienter (DAPA-GUT)

Kronisk nyresygdom (CKD) er en almindelig sygdom, der rammer 10-12% af den voksne befolkning og karakteriseres med højrisiko kardiovaskulær morbiditet og dødelighed med progression af CKD. (Kalantar-Zadeh et al. 2021) Behandling med natrium-glucose cotransporter 2-hæmmere (iSGLT2) forbedrer ikke kun hyperglykæmi og type 2-diabetes (T2D), men resulterer også i kropsvægttab, et fald i blodtrykket og et fald på kardiovaskulære hændelser og progression af nyresvigt hos både diabetes- og ikke-diabetespatienter.(Heerspink et al. 2020) Derfor er dapagliflozin nu forbundet med inhibitorerne af renin-angiotensin-systemet for at reducere nyrehændelser.

De mekanismer, der ligger til grund for virkningerne af dapagliflozin på nyrefunktionen, er dog stadig uklare. Når der opstår nyresvigt, hæmmer det fjernelsen af ​​adskillige metabolitter kaldet uremiske retentionsstoffer. Hvis disse opløste retentionsstoffer udviser skadelig interferens med biokemiske/fysiologiske funktioner, omtales de som uremiske toksiner, da de kan bidrage til manifestationerne af uremisk syndrom og er forbundet med en høj kardiovaskulær morbiditet og mortalitet og med progression af CKD. Mange af de uremiske toksiner produceres ikke af kroppen selv, men stammer snarere fra tarmmikrobiotametabolisme, såsom det velkendte trimethylamin-N-oxid (TMAO),(Tang et al. 2013) p-cresylsulfat (PCS),( Mishima et al. 2017) phenylsulfat (PS),(Kikuchi et al. 2019) indoxylsulfat (IS),(Mishima et al. 2017) og indol-3-eddikesyre (IAA).(Mishima et al. 2017) Sammensætningen af ​​tarmmikrobiota i en uremisk sammenhæng har været genstand for et stigende antal publikationer, og størstedelen af ​​dem bekræfter et fald i tarmmikrobiota-rigdommen og dybe modifikationer.(Koppe, Mafra og Fouque 2015) For nylig antydede et dyrestudie, at dapagliflozin subtilt forbedrer sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen hos mus med T2D (Yang et al. 2020), og en anden foreløbig klinisk undersøgelse observerede ikke en ændring i det fækale mikrobiom efter dapagliflozin initiering.(van Bommel et al. 2020) Men i et andet studie omformede empagliflozin markant tarmmikrobiotaen efter 1 måneds behandling hos T2D-patienter og var forbundet med ændringer i plasmametabolitter.(Deng et al. 2022) Tilsvarende reducerer canagliflozin plasma uremiske toksiner i en CKD musemodel.(Mishima et al. 2018) Det er dog stadig ukendt, om behandling med dapagliflozin ændrer tarmmikrobiotaen hos CKD-patienter uden T2D; desuden er forholdet mellem tarmmikrobiotaen, produktionen af ​​uremiske toksiner og CKD-relaterede gavnlige virkninger af dapagliflozin stadig uhåndgribelige.

Heri vil vi undersøge de kliniske fordele ved dapagliflozin og mulige sammenhænge mellem dets nyrefunktionsfordele og ændringer i plasmatiske tarmmikrobiota-afledte metabolitter og tarmmikrobiotasammensætningen hos ikke-T2D CKD-patienter. Til dette formål vil vi udføre et observationelt klinisk forsøg med ikke-T2D CKD-patienter med det primære formål at undersøge dapagliflozin-inducerede sammensætningsændringer af tarmmikrobiota.