Effekten av Dapagliflozin på intestinal mikrobiota sammensetning og på metabolitter avledet fra intestinal mikrobiota hos ikke-diabetiske kronisk nyresviktpasienter (DAPA-GUT)

Kronisk nyresykdom (CKD) er en vanlig sykdom som rammer 10-12 % av den voksne befolkningen og karakteriseres med høyrisiko kardiovaskulær sykelighet og dødelighet med progresjon av CKD. (Kalantar-Zadeh et al. 2021) Behandling med natrium-glukose cotransporter 2-hemmere (iSGLT2) forbedrer ikke bare hyperglykemi og type 2-diabetes (T2D), men resulterer også i kroppsvektstap, en reduksjon i blodtrykk og en reduksjon av kardiovaskulære hendelser og progresjon av nyresvikt hos både diabetespasienter og ikke-diabetespasienter.(Heerspink et al. 2020) Derfor er dapagliflozin nå assosiert med hemmere av renin-angiotensin-systemet for å redusere nyrehendelser.

Mekanismene som ligger til grunn for effekten av dapagliflozin på nyrefunksjonen er fortsatt uklare. Når nyresvikt oppstår, svekker det fjerningen av flere metabolitter som kalles uremiske retensjonsstoffer. Hvis disse retensjonsoppløste stoffene viser skadelige forstyrrelser med biokjemiske/fysiologiske funksjoner, blir de referert til som uremiske toksiner da de kan bidra til manifestasjonene av uremisk syndrom og er assosiert med høy kardiovaskulær morbiditet og dødelighet og med progresjon av CKD. Mange av de uremiske toksinene produseres ikke av kroppen selv, men avledes snarere fra tarmmikrobiotametabolisme som det velkjente trimetylamin-N-oksid (TMAO),(Tang et al. 2013) p-cresyl sulfate (PCS),( Mishima et al. 2017) fenylsulfat (PS),(Kikuchi et al. 2019) indoksylsulfat (IS),(Mishima et al. 2017) og indol-3-eddiksyre (IAA).(Mishima et al. 2017) Tarmmikrobiotasammensetningen i en uremisk kontekst har vært gjenstand for et økende antall publikasjoner, og flertallet av dem bekrefter en reduksjon i tarmmikrobiota og dype modifikasjoner.(Koppe, Mafra og Fouque 2015) Nylig antydet en dyrestudie at dapagliflozin subtilt forbedrer sammensetningen av tarmmikrobiotaen hos mus med T2D (Yang et al. 2020), og en annen foreløpig klinisk studie observerte ikke en modifikasjon i det fekale mikrobiomet etter dapagliflozin-initiering.(van Bommel et al. 2020) Men i en annen studie omformet empagliflozin tarmmikrobiotaen betydelig etter 1 måneds behandling hos T2D-pasienter og var assosiert med endringer i plasmametabolitter.(Deng et al. 2022) På samme måte reduserer canagliflozin plasma uremiske toksiner i en CKD musemodell.(Mishima et al. 2018) Det er imidlertid fortsatt ukjent om behandling med dapagliflozin endrer tarmmikrobiotaen hos CKD-pasienter uten T2D; videre forblir forholdet mellom tarmmikrobiota, produksjon av uremiske toksiner og CKD-relaterte fordelaktige effekter av dapagliflozin unnvikende.

Her vil vi undersøke de kliniske fordelene med dapagliflozin og mulige assosiasjoner mellom dets nyrefunksjonsfordeler og endringer i plasmatiske tarmmikrobiota-avledede metabolitter og tarmmikrobiotasammensetningen hos ikke-T2D CKD-pasienter. For dette formål vil vi gjennomføre en observasjonsstudie i ikke-T2D CKD-pasienter med hovedmålet å undersøke dapagliflozin-induserte komposisjonsendringer av tarmmikrobiota.