Impacto da Dapagliflozina na Composição da Microbiota Intestinal e nos Metabólitos Derivados da Microbiota Intestinal em Pacientes Não Diabéticos com Insuficiência Renal Crônica (DAPA-GUT)

A doença renal crônica (DRC) é uma doença comum que afeta 10-12% da população adulta e caracteriza-se com morbidade e mortalidade cardiovascular de alto risco com progressão da DRC. (Kalantar-Zadeh et al. 2021) O tratamento com inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (iSGLT2) não apenas melhora a hiperglicemia e o diabetes tipo 2 (DM2), mas também resulta em perda de peso corporal, redução da pressão arterial e diminuição de eventos cardiovasculares e progressão da insuficiência renal em pacientes diabéticos e não diabéticos. (Heerspink e outros 2020) Portanto, a dapagliflozina agora está associada aos inibidores do sistema renina-angiotensina para reduzir eventos renais.

No entanto, os mecanismos subjacentes aos efeitos da dapagliflozina na função renal permanecem obscuros. Quando ocorre insuficiência renal, ela prejudica a remoção de vários metabólitos chamados de solutos de retenção urêmica. Se esses solutos de retenção exibirem interferências deletérias nas funções bioquímicas/fisiológicas, eles são chamados de toxinas urêmicas, pois podem contribuir para as manifestações da síndrome urêmica e estão associados a uma alta morbidade e mortalidade cardiovascular e à progressão da DRC. Muitas das toxinas urêmicas não são produzidas pelo próprio corpo, mas sim derivadas do metabolismo da microbiota intestinal, como o conhecido trimetilamina-N-óxido (TMAO),(Tang et al. 2013) p-cresil sulfato (PCS),( Mishima et al. 2017) fenil sulfato (PS),(Kikuchi et al. 2019) indoxil sulfato (IS),(Mishima et al. 2017) e ácido indol-3-acético (IAA).(Mishima e outros 2017) A composição da microbiota intestinal em um contexto urêmico tem sido objeto de um número crescente de publicações e a maioria delas confirma uma diminuição da riqueza da microbiota intestinal e modificações profundas. (Koppe, Mafra e Fouque 2015) Recentemente, um estudo em animais sugeriu que a dapagliflozina melhora sutilmente a composição da microbiota intestinal em camundongos com DM2 (Yang et al. 2020) e outro estudo clínico preliminar não observou modificação no microbioma fecal após iniciação dapagliflozina.(van Bommel et ai. 2020) Mas em outro estudo, a empagliflozina reformulou significativamente a microbiota intestinal após 1 mês de tratamento em pacientes com DM2 e está associada a mudanças nos metabólitos plasmáticos. (Deng e outros 2022) Da mesma forma, a canagliflozina reduz as toxinas urêmicas plasmáticas em um modelo de camundongos CKD. (Mishima e outros 2018) No entanto, permanece desconhecido se o tratamento com dapagliflozina altera a microbiota intestinal em pacientes com DRC sem DM2; além disso, a relação entre a microbiota intestinal, a produção de toxinas urêmicas e os efeitos benéficos da dapagliflozina relacionados à DRC permanece indefinida.

Aqui, investigaremos os benefícios clínicos da dapagliflozina e possíveis associações entre seus benefícios na função renal e alterações nos metabólitos derivados da microbiota intestinal plasmática e na composição da microbiota intestinal em pacientes com DRC não-DM2. Para esse fim, conduziremos um ensaio clínico observacional em pacientes com DRC não DM2 com o objetivo principal de investigar as alterações na composição da microbiota intestinal induzidas pela dapagliflozina.