Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium: SEATTRAC Family Registry

Perinnöllinen transtyretiiniamyloidoosi (hATTR) on autosomaalinen hallitseva sairaus, jonka aiheuttaa transtyretiini (TTR) -geenin patogeeninen mutaatio. Mutatoitu geeni destabiloi TTR-tetrameerin, jolloin se hajoaa, laskostuu väärin ja kerääntyy liukenemattomiksi solunulkoisiksi amyloidifibrilleiksi. Nämä fibrillit kerääntyvät sitten erilaisiin elimiin ja kudoksiin, mikä johtaa elinten toimintahäiriöihin ja tuhoutumiseen. TTR-geenissä tunnetaan yli 130 patogeenistä mutaatiota, jotka johtavat hATTR:iin, joilla on pääasiassa neurologisia tai sydämen kliinisiä ilmenemismuotoja.

V142I-mutaatio (historiallisesti raportoitu nimellä V122I, ennen kuin avautuva 20 aminohapon sekvenssi sisällytettiin paikkamäärään) on yleisin mutaatio Yhdysvalloissa. Tätä mutaatiota kantaa 3-4% mustan väestöstä, ja perustajavariantti on peräisin Länsi-Afrikasta. Se tuotiin läntiselle pallonpuoliskolle Atlantin orjakaupan aikana. Mutaation esiintyminen on yhdistetty lisääntyneeseen sydämen vajaatoiminnan riskiin, mutta amyloidikardiomyopatian fenotyypin epätäydelliseen penetraatioon. Geenitestauksen ja ei-invasiivisten tekniikoiden, joissa TTR-kerrostuman diagnosoimiseksi sydämessä, ansiosta sairauksien tunnistaminen on lisääntynyt dramaattisesti. Tämän seurauksena geneettinen neuvonta ja kaskaditestaukset ovat tunnistaneet kasvavan joukon oireettomia, riskialttiita perheenjäseniä, joille neuvontaa ja seurantaa ei ole määritelty.

V142I-kantajista on vähän tietoa, mukaan lukien huono ymmärrys taudin leviämisestä, taudin alkamisen ajoituksesta sekä sydämenulkoisten ilmenemismuotojen alkamisesta. Aiemmat tutkimukset, joissa pyrittiin ymmärtämään taudin levinneisyyttä ja fenotyypin esittelyn varhaisia ​​kliinisiä ennustajia, olivat rajallisia johtuen maantieteellisestä vaihtelusta, taudin historiallisesta alitunnistuksesta, mustien V142I-potilaiden huonosta ilmoittautumisesta kliinisiin tutkimuksiin ja puuttuviin tietoihin retrospektiivisten tutkimussuunnitelmien vuoksi. Esimerkiksi usein siteerattu THAOS (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey) -rekisteri osoitti ilmoittautumisrajoituksia. Kaikista 740 tutkitusta oireettomasta hATTR-mutaation kantajasta vain 10 oireettomalla koehenkilöllä oli V142-mutaatio.

Paremmin kuvatut neuropaattiset tai sekavariantit (esim. T80A [entinen T60A] ja V50M [entinen V30M] liittyvät usein helposti havaittaviin, kliinisesti heikentävään ja nopeasti etenevään sairauteen varhaisemmassa elämässä. Sitä vastoin V142I-fenotyyppi esiintyy myöhemmässä elämässä ensisijaisesti kardiomyopatialla, joka saattaa jäljitellä hypertensiivistä sydänsairautta tai sydämen vajaatoimintaa, jossa ejektiofraktio on säilynyt. Usein vanhemman V142I-potilaspopulaation oireet johtuvat muista sairauksista, kuten diabeteksesta, verenpaineesta tai läppäsairaudesta. Tämä hidastaa hATTR-diagnoosin diagnoosia tai viivästyy kokonaan. Taudin esiintymisen varhaisten kliinisten ennustajien tunnistaminen voi tarjota mahdollisuuden taudin etenemisen mielekkääseen keskeyttämiseen äskettäin saatavilla olevilla sairautta modifioivilla hoidoilla.

Tässä tutkimuksessa Southeastern ATTR Amyloidosis Consortiumin (SEATTRAC) jäsenet rekisteröivät oireettomia patogeenisten TTR-mutaatioiden kantajia ja hATTR-sydämen amyloidoosipotilaita tulevaan rekisteriin. SEATTRACin jäseniin kuuluu suurivolyymeisia amyloidoosikeskuksia, jotka eivät ole vain amyloidoosihoidon kohdekeskuksia, vaan palvelevat kattavasti paikallisia ja alueellisia yhteisöjä. Odotamme, että tällainen rekisteri on ensimmäinen, joka kuvaa sairauden kliinistä kulkua ja tuloksia V142I-mutaation, pääasiassa mustia amerikkalaisia ​​vaivaavan hATTR-variantin, oireettomille kantajille.