Consorcio de Amiloidosis ATTR del Sureste: Registro Familiar SEATTRAC

La amiloidosis hereditaria por transtiretina (hATTR) es un trastorno autosómico dominante causado por una mutación patógena del gen de la transtiretina (TTR). El gen mutado desestabiliza el tetrámero TTR haciendo que se disocie, se pliegue incorrectamente y se acumule como fibrillas de amiloide extracelulares insolubles. Estas fibrillas luego se depositan en varios órganos y tejidos, lo que conduce a la disfunción y destrucción de órganos. Hay más de 130 mutaciones patogénicas conocidas del gen TTR que conducen a hATTR con manifestaciones clínicas predominantemente neurológicas o cardíacas.

La mutación V142I (históricamente notificada como V122I antes de que la secuencia inicial de 20 aminoácidos se incluyera en el recuento de posiciones) es la mutación más prevalente en los Estados Unidos. Esta mutación la porta el 3-4% de la población negra con una variante fundadora que se origina en África Occidental. Fue traído al hemisferio occidental durante la trata de esclavos en el Atlántico. La presencia de la mutación se ha asociado con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca, sin embargo, con una penetración incompleta de un fenotipo de miocardiopatía amiloide. Con una mejor accesibilidad a las pruebas genéticas y técnicas no invasivas con gammagrafía ósea para diagnosticar el depósito de TTR en el corazón, la identificación de enfermedades ha aumentado drásticamente. Como resultado, el asesoramiento genético y las pruebas en cascada han identificado un grupo creciente de familiares asintomáticos y en riesgo para quienes el asesoramiento y la vigilancia no están definidos.

Hay una escasez de datos para los portadores de V142I, incluida una comprensión deficiente de la penetrancia de la enfermedad, el momento del inicio de la enfermedad y el inicio de las manifestaciones extracardíacas. Los estudios previos que buscaban comprender la penetrancia de la enfermedad y los predictores clínicos tempranos de la presentación del fenotipo estaban limitados debido a la variación geográfica, el reconocimiento insuficiente histórico de la enfermedad, la inscripción deficiente de pacientes con Black V142I en estudios clínicos y la falta de datos debido a los diseños de estudios retrospectivos. Por ejemplo, el registro THAOS (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey), citado con frecuencia, demostró limitaciones en la inscripción. Del total de 740 portadores asintomáticos de la mutación hATTR estudiados, solo 10 sujetos asintomáticos tenían la mutación V142.

Variantes neuropáticas o mixtas mejor descritas (es decir, T80A [anteriormente T60A] y V50M [anteriormente V30M] a menudo se asocian con enfermedades fácilmente detectables, clínicamente debilitantes y rápidamente progresivas en etapas más tempranas de la vida. Por el contrario, el fenotipo V142I se presenta más tarde en la vida principalmente con una miocardiopatía que puede simular una cardiopatía hipertensiva o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada. A menudo, los síntomas en la población de pacientes mayores con V142I se atribuyen a otras comorbilidades, como diabetes, hipertensión o valvulopatía. Esto contribuye a un retraso en el diagnóstico de hATTR o a una falla total. La identificación de predictores clínicos tempranos de la presentación de la enfermedad puede ofrecer una oportunidad para interrumpir significativamente la progresión de la enfermedad con terapias modificadoras de la enfermedad recientemente disponibles.

En este estudio, los miembros del Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium (SEATTRAC) inscribirán a portadores asintomáticos de mutaciones patógenas de TTR y pacientes con amiloidosis cardíaca hATTR en un registro prospectivo. Los miembros de SEATTRAC incluyen centros de amiloidosis de alto volumen que no solo son centros de destino para el cuidado de la amiloidosis, sino que también sirven de manera integral a sus comunidades locales y regionales. Anticipamos que dicho registro será el primero en describir el curso clínico de la enfermedad y los resultados para los portadores asintomáticos de la mutación V142I, la variante hATTR que afecta predominantemente a los afroamericanos.