Délkeleti ATTR Amiloidózis Konzorcium: SEATTRAC Családnyilvántartás

Az örökletes transztiretin amiloidózis (hATTR) egy autoszomális domináns rendellenesség, amelyet a transztiretin (TTR) gén patogén mutációja okoz. A mutált gén destabilizálja a TTR tetramert, aminek következtében az disszociál, rosszul hajtódik fel és oldhatatlan extracelluláris amiloid fibrillákként halmozódik fel. Ezek a rostok azután lerakódnak különböző szervekben és szövetekben, ami a szervek diszfunkciójához és tönkremeneteléhez vezet. A TTR gén több mint 130 patogén mutációja ismert, amelyek túlnyomórészt neurológiai vagy kardiális klinikai tünetekkel járó hATTR-hez vezetnek.

A V142I mutáció (a történetileg V122I-ként jelentették, mielőtt a nyitó 20 aminosavból álló szekvencia bekerült a pozíciószámba) a legelterjedtebb mutáció az Egyesült Államokban. Ezt a mutációt a fekete populáció 3-4%-a hordozza, egy alapító változata Nyugat-Afrikából származik. Az atlanti rabszolga-kereskedelem során került a nyugati féltekére. A mutáció jelenlétét összefüggésbe hozták a szívelégtelenség fokozott kockázatával, azonban az amiloid kardiomiopátia fenotípusának nem teljes penetrációjával. A genetikai vizsgálatokhoz és a szívben való TTR-lerakódás diagnosztizálására szolgáló, nem invazív csontszcintigráfiás technikákhoz való jobb hozzáférés révén a betegségek azonosítása drámaian megnövekedett. Ennek eredményeként a genetikai tanácsadás és a lépcsőzetes tesztelés egyre több tünetmentes, veszélyeztetett családtagot azonosított, akik számára a tanácsadás és a megfigyelés meghatározatlan.

Kevés adat áll rendelkezésre a V142I hordozókra vonatkozóan, beleértve a betegség penetrációjának, a betegség kialakulásának időzítésének, valamint az extracardialis megnyilvánulások kezdetének rossz megértését. A betegségek penetrációját és a fenotípus-prezentáció korai klinikai előrejelzőinek megértését célzó korábbi tanulmányok korlátozottak voltak a földrajzi eltérések, a betegség történeti alulelismertsége, a fekete V142I betegek klinikai vizsgálatokba való rossz felvétele és a retrospektív vizsgálati tervek miatt hiányzó adatok miatt. Például a gyakran idézett THAOS (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey) regiszter kimutatta a beiratkozási korlátokat. A vizsgált összesen 740 tünetmentes hATTR mutációhordozó közül csak 10 tünetmentes alanynál volt V142 mutáció.

Jobban leírt neuropátiás vagy kevert változatok (pl. A T80A [korábban T60A] és a V50M [korábban V30M] gyakran összefüggésbe hozható egy könnyen kimutatható, klinikailag legyengítő és gyorsan progresszív betegséggel, korai életszakaszban. Ezzel szemben a V142I fenotípus az élet későbbi szakaszában elsősorban kardiomiopátiával jelentkezik, amely hipertóniás szívbetegséget vagy szívelégtelenséget utánozhat megőrzött ejekciós frakcióval. Az idősebb V142I betegpopulációban a tünetek gyakran más társbetegségeknek, például cukorbetegségnek, magas vérnyomásnak vagy billentyűbetegségnek tulajdoníthatók. Ez hozzájárul a hATTR diagnózisának késleltetéséhez vagy a teljes hiányossághoz. A betegség megjelenésének korai klinikai előrejelzőinek azonosítása lehetőséget kínálhat a betegség progressziójának jelentős megszakítására az újonnan elérhető betegségmódosító terápiákkal.

Ebben a tanulmányban a Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium (SEATTRAC) tagjai a patogén TTR mutációk tünetmentes hordozóit és a hATTR szív amiloidózisban szenvedő betegeket egy leendő nyilvántartásba veszik. A SEATTRAC tagjai között vannak nagy volumenű amiloidózis központok, amelyek nem csak az amiloidózis ellátás célközpontjai, hanem átfogóan szolgálják helyi és regionális közösségeiket. Arra számítunk, hogy egy ilyen regiszter lesz az első, amely leírja a betegség klinikai lefolyását és a V142I mutáció tünetmentes hordozóinak kimenetelét, a főként fekete amerikaiakat sújtó hATTR-változatot.